La Cronobiología se define como la ciencia que estudia los ritmos biológicos de los seres vivos, del griego kronos (tiempo), bios (vida) y logos (estudio). Sobre todo se fija en los ritmos circadianos, circa significa alrededor y día de 24 horas, y son las variaciones que sufrimos a lo largo del día.

A pesar de ser una ciencia muy moderna (ha explotado en los últimos 10 años), como muchas ciencias se basa en la observación de la naturaleza, es muy antigua en realidad. Ya Linneo observando que los pétalos de las flores cambiaban a lo largo del día elaboró un reloj que representaba las horas del día en función de las horas de máxima apertura de las flores del campo.

Los humanos también tenemos ritmos, es decir, no somos iguales por la mañana que por la noche. De hecho sabemos en fisiología que la máxima alerta la tenemos a las 10 de la mañana, que hay una caída importante a las tres de la tarde (hora de la siesta) y que a las 5 de la tarde tenemos la máxima fuerza muscular. Asimismo la temperatura corporal tiene su máximo nivel a las 7 de la tarde (los niños suelen tener fiebre por la tarde).

La temperatura y la melatonina

Desde el punto de vista cronobiológico son interesantes dos variables muy importantes que nos van a ayudar a conocer nuestros ritmos internos: la temperatura corporal y la melatonina (se llama la noche química) que representa la noche en nuestro cuerpo. De hecho tiene una alta secreción sobre todo a las 2 de la mañana, que es el momento de mejor sueño, el más profundo y empieza a subir a las 9 de la noche, que es cuando deberíamos empezar a tener sueño, y termina la subida a las 7 y media de la mañana que es cuando deberíamos despertarnos.

En relación con la nutrición, los alimentos no interactúan igual con el cuerpo por la mañana o por la noche. Un trabajo en los años 70 (Jarret i al. 1972) ya demostró que si tomamos un alimento rico en hidratos de carbono simple por la mañana tenemos una buena respuesta, la insulina funciona perfectamente y la glucosa entra bien en los tejidos; sin embargo lo mismo a las tres de la tarde o sobre todo a las 9 de la noche puede ser más perjudicial porque en nuestro organismo la respuesta a la insulina funciona mucho peor. Y como esto muchas hormonas.

Vamos a explicar durante la conferencia los cambios de ritmo de diferentes hormonas. Por ejemplo la hormona de crecimiento es muy elevada por la noche (por ello decimos que los niños crecen mientras duermen); el cortisol está muy alto por la mañana, seis veces más alto que por la noche, porque es la hora que necesitamos tener más hambre, más fuerza y más capacidad para afrontar el día que nos viene, y sobre todo para levantarnos. El despertar fisiológicamente es muy duro.

La leptina (la hormona de la obesidad) debe estar alta por la noche, porque se supone que por la noche no debemos comer. Si tuviéramos la leptina por la noche baja podríamos hasta despertamos para comer. En definitiva todas las hormonas tienen ritmos y el estudio de ellos es lo que compete a la cronobiología.

Reloj central

En el año 1972 se descubre que existe un reloj central, que se encuentra localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Este reloj está sincronizando con el exterior gracias a la luz. Así este reloj percibe los cambios de luz a oscuridad a través del ojo y por el tracto retino hipotalámico manda la señal al núcleo supraquiasmático. En él hay una serie de genes llamados genes reloj, que producen proteínas y mandan la información que va a la glándula pineal, que es la que produce la melatonina, la noche química. Y esto manda la señal a todos los tejidos de nuestro cuerpo para ponerlos en hora en relación con el exterior a través de vías neuronales y endocrinas y le va a decir a los demás tejidos la hora que es.

Pero además no está sólo regulado por la luz sino que también hay otros sincronizadores muy importantes que son los cambios de ayuno ingesta y los cambios de actividad y reposo. Nuestro cuerpo también sabe que es de día porque por el día comemos, y porque por la mañana estamos más activos.

Gen clock

Los genes se pueden agrupar en elementos positivos como el gen clock (gen reloj) y el Bmal1 que son los que activan el reloj y los genes que lo desactivan, Per y Cry. Éstos a su vez mandan las señales a otros genes y se producen los ritmos circadianos.

Pero no sólo tenemos un reloj en el cerebro, sino que otros tejidos (hígado, corazón, riñones) también tienen sus propios relojes, que a su vez están sincronizados por el reloj central.

Esto complica mucho nuestra fisiología y aparece un nuevo término: la cronodisrupción, que es la alteración de los relojes y de los ritmos biológicos, y que hoy se sabe que se asocian con cáncer, envejecimiento y obesidad.

Cronodisrupción

¿Y cómo se alteran estos relojes? En nuestra sociedad actual hay luz continua, así, ¿cómo sabe el reloj interno qué es de día? También si estamos todo el día comiendo y según la actividad, si estamos todo el día sentados en reposo, nuestro organismo no sabe qué hora es.

Por otro lado con el envejecimiento hay pocos cambios en la melatonina, por eso se producen alteraciones en el sueño. También en el caso del cortisol su ritmo se aplana. En definitiva, estamos estresados, nos levantamos cansados y nos acostamos nerviosos. Asimismo también puede haber alteraciones en el propio reloj, que son fallos en estos genes, así como desincronizaciones en los distintos relojes.

Ritmos y obesidad

Hay muchos estudios epidemiológicos que demuestran que los trabajadores por turnos desincronizan y aumentan la obesidad. También las personas que comen de noche están más obesas.

Cada vez dormimos menos. En los años 70 dormíamos de media 9 horas, pero en los últimos años hemos perdido una hora y media de sueño, estamos en España en 7,5 horas de media. Este acortamiento del sueño engorda, en contra de lo que pensábamos, y se engorda porque se come más.

En estudios de reducción de sueño se ve que las personas producen más grelina (la culpable de la sensación de estómago vacío) y con la falta de sueño disminuye la leptina (que nos quitaba el hambre). Y por la noche al no dormir comemos (además alimentos calóricos), y gastamos menos energía porque nuestra termorregulación está alterada. Y también estamos cansados, y al estar cansados hacemos menos ejercicio.

Así la falta de sueño se asocia a obesidad, y esto es especialmente dramático en niños y adolescentes. En un estudio europeo (Helena Study) con 3300 adolescentes vimos que hay 1300 que duermen 7 horas o menos (deberían dormir al menos 8 horas) y que éstos están más obesos porque comen más y se mueven menos.

Nuestro grupo estudió si se expresan los genes reloj en el tejido adiposo y vimos que cuando mediamos los ritmos de los distintos genes a lo largo de 24 horas en cultivos (fuera del organismo), se veía que el reloj existía, porque el tejido adiposo presentaba ritmos independientemente del reloj central.

En un trabajo se exponía el reloj y podemos decir cuáles son las horas en las que funciona nuestro tejido adiposo. Además vemos que el reloj se altera según la zona adiposa: la grasa abdominal (alrededor de las vísceras) tiene un reloj alterado respecto a la grasa subcutánea. También el sexo influye: el hombre tiene peor reloj que la mujer, y con la menopausia se altera. Por otro lado con el estrés desaparece totalmente el ritmo. Pero lo que más cambia el reloj es la obesidad. Todos nuestros estudios muestran importantes alteraciones en nuestros ritmos circadianos cuando se tienen exceso de peso corporal.

La importancia de la hora de la comida

Si uno de los sincronizadores externos más importantes es comer, nos planteamos: ¿la hora de la comida influirá? Y diseñamos un trabajo con un impacto enorme que demuestra por primera vez en humanos que “el cuándo” comemos es casi tan importante como “el qué” comemos.

En el estudio con 420 personas (50% hombres y 50% mujeres) se vio que comiendo lo mismo y moviéndose igual, aquellos que comían tarde, después de las tres, perdían menos peso que los que comían pronto durante el mismo tratamiento. Los que comen sobre las dos y media pierden aproximadamente 12 kilos y los que comen pasadas las tres pierden sólo 8 kilos.

Este estudio, que se hizo en colaboración con Harvard, Tufs y la Universidad de Murcia, demuestra la evolución de la pérdida de peso y se ve como las personas que comen antes de las tres pierden mejor el peso, durante las primeras semanas todos pierden igual, pero después de la sexta semana cambia.

¿Qué hora es la mejor para hacer ejercicio?

A las jugadoras del club femenino de rugby de Murcia se les midió la temperatura corporal cada 10 minutos para ver sus ritmos circadianos. El ritmo en gente joven y sana sería que por la noche va subiendo la temperatura, alcanza su máximo con el sueño profundo, disminuye de forma importante antes de despertarnos (lo que antecede al despertar), a las tres de la tarde hay un pico (que nos da sueño), y después hay una zona de máximo despertar, que es la que tiene que tener la temperatura más baja y que gracias a eso, preparamos al cuerpo para ello.

A las jugadoras de rugby las pusimos a correr 45 minutos a las 8 de la mañana durante una semana todos los días y el ritmo mejoró: la noche fue bien, el pico cayó de forma importante para el despertar, el postprandial a las 3 de la tarde fue estupendo, así como la zona de máximo despertar. Es decir, correr por la mañana es bueno para nuestro ritmo circadiano. Por otro lado, las pusimos a correr a las 9 de la noche y en este caso el ritmo se aplana, no hay caída por la mañana, están adormecidas durante el día, y el ritmo está fragmentado. Aunque se trata de estudios preliminares viene a decir que debemos hacer deporte (si podemos elegir) mejor por las mañana.

Cronobiología y genética. Polimorfismos

Hay personas que son matutinas y otras vespertinas (esto es genético) y decidimos estudiar los cronotipos. En general la mujer es más matutina, y eso se asocia con ser más eficiente, más metódica y mejor organizada; y los hombres son más vespertinos, más originales, más creativos, pero también más estresados, y con más tendencia a la obesidad.

Con el equipo de Ordovás extraemos el ADN de las células de los glóbulos blancos de la sangre y estudiamos en particular las bases que unen las dos cadenas del ADN. Estudiamos los polimorfismos (las variantes o cambios en una sola base del AND) y el gen clock, sobre todo la posición RS3749474. Un 70% de la población en esta región del gen clock presenta una adenina y estas personas están delgadas, comen bien, no duermen mucho y están sanas. Pero hay un 30% de la población que tiene en este gen en lugar de adenina timina y tienden a ser más obesa, a comer más, a dormir peor, y presentan mayor perímetro de cintura. Y esto se debe a que la expresión de ese gen está alterada.

También estudiamos otro polimorfismo en el gen clock, el 3111TC, donde lo habitual es tener timina y estas personas pierden peso perfectamente. Pero hay un 30-40% que tiene citosina y tienen problemas de pérdida de peso. Por tanto, hay un componente genético que influye en la obesidad, en el gen reloj, y cuando tratamos de ver en mujeres que presentaban citosina en lugar de timina porque tenían menos pérdida de peso veíamos que eran más nocturnas, más vespertinas, que tenían ritmos alterados y que presentaban una mayor tendencia a la obesidad.

Cuando se come mal (alta ingesta de grasa) vemos que las personas que tienen citosina tienen más perímetro de cintura, y las que tienen timina comiendo igual de mal tienen menos cintura. Pero si la alimentación es correcta, a base de dieta mediterránea, da lo mismo su polimorfismo, todos están delgados.

Actualmente estamos estudiando cuánto de verdad hay de herencia en el cronotipo en 180 parejas de gemelas y mellizas, y vemos hasta qué punto se parecen sus ritmos circadianos. En estudios preliminares estamos viendo que los ritmos de las gemelas se parecen entre ellas hasta cuatro veces más que las mellizas, por lo tanto hay un componente genético en la cronobiología. Pero ahora sabemos que con la alimentación podemos cambiar nuestros genes. La nutrigenética estudia el código genético, pero la epigenética dice que lo importante no es tu código sino cómo se encuentre el ADN dispuesto en el espacio, y que esa disposición va a hacer que unos genes se expresen y otros no. La epigenética estudia los interruptores que hacen que los genes se expresen o no.

Metilación del ADN

Hay muchos interruptores pero el más importante, quizás, es el proceso de metilación del ADN. Entre la guanina y la citosina generalmente es capaz de pegarse un grupo metilo que impide que actúe la enzima que tiene que hacer que se exprese el gen y los factores de transcripción no se pueden pegar. En definitiva este gen que funcionaba perfectamente con la metilación ya no sirve, no se expresa.

En la naturaleza hay un ejemplo precioso: la reina madre tiene la misma genética que el resto de abejas, pero la diferencia es que come jalea real, y ésta tiene una proteína, la royaltina, que inhibe la metilación del ADN, y esto hace que desarrolle un sistema reproductor que le permite tener descendencia y ser más grande.

En humanos se sabe que los hijos de la guerra, de las madre embarazadas en época de hambruna, desarrollan una serie de procesos de metilación para sobrevivir con poca comida, pero cuando nacen en un ambiente obesogénico acaban siendo más gordos que los otros.

La epigenética está demostrando que nosotros podemos cambiar nuestros genes y además podemos transmitir genes más saludables, si hemos comido bien, a nuestros hijos.

Al estudiar la epigenética en el gen clock con Ordovás hemos visto que las personas obesas presentan un mayor grado de metilación y lo más interesante es que las conductas se asocian con metilaciones. Por ejemplo las personas que pican con frecuencia tienen su gen clock hasta 12 veces más metilado que el resto, por tanto, se expresa peor, duermen peor y comen peor (comen hasta tres veces más rápido).

En definitiva

Nos queda mucho camino por recorrer. Hay muchos polimorfismos que estudiar. Y para acabar citar unas palabras de Gregorio Varela padre: “la nutrición es como una orquesta donde lo importante no es que haya alimentos buenos y malos sino que todos ellos suenen en armonía”. Y a la hora de alcanzar la armonía el cuándo es importante. Y la obesidad se podría entender como una orquesta interna desafinada.