Los objetivos de nuestro grupo de investigación son:

-Los efectos de diversos compuestos de origen natural, como los polifenoles, en modelos animales y celulares a la hora de reducir la acumulación de grasa y la resistencia a la insulina.

-Búsqueda de marcadores epigenéticos relacionados con la obesidad que predigan la susceptibilidad a ganar peso o incluso que nos sirvan como marcadores a la hora de ver cómo baja de peso una persona y buscar una dieta adecuada para ella.

-Estudio de los microRNAs en la regulación de la expresión de genes, en concreto los que tienen relación con la obesidad.

Estrategias para reducir la acumulación de grasa

Hay muchísimos polifenoles en muchas plantas y lo que buscamos con ellos es atacar aquellas dianas que más nos interesan para la obesidad. Por ejemplo inhibir las enzimas digestivas que se encargan de la digestión de las grasas y de los azúcares: la lipasa y la amilasa pancreática o las glucosidasas que son el último paso en la digestión de los azúcares y los que van a hacer que la absorción de glucosa sea lenta, rápida o incluso que no sea total.

En el caso de la lipasa pancreática, que se encarga de más de la mitad de la digestión de las grasas que ingerimos, si podemos reducir esta digestión de las grasas podemos no aprovechar toda la energía de la dieta. Éste es uno de los puntos de interés de nuestra investigación.

Otro ejemplo es inhibir el transporte de los nutrientes desde el intestino hasta el interior del organismo: si somos capaces de inhibir parte de la absorción de la glucosa podemos reducir la absorción de los azúcares. Para los diabéticos puede ser una estrategia interesante a la hora de reducir la resistencia a la insulina o de reducir la cantidad de insulina que tienen que inyectarse.

Otra estrategia es incrementar el gasto energético aumentando el metabolismo basal, la termo génesis (producción de calor) a partir de los alimentos: cuanta más producción de calor tengamos más energía estamos disipando. Teóricamente eso es bueno para combatir la obesidad. Un ejemplo claro es la cafeína que aumenta el gasto energético -aunque tiene otros problemas- y lo que hacemos es buscar compuestos que tengan un efecto similar aumentando el gasto energético con menos efectos secundarios.

Polifenoles

Se buscan compuestos con actividad antioxidante o antiinflamatoria. La mayor parte de los polifenoles entran dentro de esta categoría. Los alimentos ricos en polifenoles son el té verde, la soja, cacao, café y muchas frutas. También estudiamos vitaminas antioxidantes y algunos minerales que tienen una acción antioxidante. Y dentro de los antiinflamatorios los ácidos grasos omega 3, otros tipos de ácidos grasos y polifenoles como la curcumina, la quercetina, etc.

Algunos de estos compuestos también tienen acción sobre la microbiota intestinal, que también es un campo que está en desarrollo. ¿Cómo afectan estos compuestos a los tipos microbianos que hay en nuestro organismo? Porque tienen una interrelación muy fuerte con nuestro metabolismo e incluso pueden jugar un papel importante en la predisposición a cierta enfermedades metabólicas.

Y por último algunos de los compuestos que vamos a estudiar tienen que ver con la creación de nuevos adipocitos, con el incremento de la lipólisis (liberar ácidos grasos del tejido adiposo), transformar los adipocitos blancos en marrones que son más termogénicos, aumentar el número de mitocondrias (biogénesis mitocondrial), incrementar la sensibilidad a la insulina, etc.

Extracto de manzana

Un ejemplo es el extracto de manzana que contiene un 80% de polifenoles, entre ellos un 5% de florizina, que se ha probado en ratas a las que al dar una dieta rica en grasa y azúcares desarrollan obesidad y resistencia a la insulina. Y cuando les administramos el extracto de manzana, sin afectar a la ingesta (comen lo mismo), el peso ganado es menor que en las ratas control con la dieta obesogénica. Y lo mismo sucede con la cantidad de grasa, que es menor que la que tenían los controles. Esto también produce una disminución de la glucemia y una mejora en los niveles de insulina circulantes, es decir, mejora todo el estado metabólico.

Es una estrategia de futuro para, a partir de este extracto de manzana, determinar cuáles son los polifenoles que tienen mayor efecto o para combinarlos con otros compuestos de otros vegetales.

El extracto de manzana también disminuye los depósitos grasos retroperitoneal, mesentérico, etc. respecto a los animales con la dieta control.

Marcadores epigenéticos

El segundo objetivo a presentar es la búsqueda de marcadores epigenéticos. La epigenética es una estrategia de nuestro organismo para regular la expresión de los genes. El DNA se va a transformar en RNA mensajero que pasa al citoplasma y se produce una proteína. Algunas de esas proteínas tienen un efecto proobesogénico y mediante mecanismos epigenéticos queremos aprender cómo se puede controlar la expresión de esos genes.

Estos mecanismos epigenéticos afectan al DNA, el primer paso de la cadena, pero no cambian la secuencia de nucleótidos. No hay mutaciones, sino que se metila el DNA, las citosinas del DNA o hay cambios en las histonas -que son las proteínas que empaquetan el DNA- , de tal manera que cuando un gen está metilado o las histonas están metiladas o acetiladas, la cadena de DNA se abre o se cierra. Si se abre es más fácil de copiar, habrá mas copias de ese gen , más proteínas proobesogénicas y si se cierra habrá menos copias. Queremos aprender a regular este proceso.

Algunos factores que regulan estos procesos son factores dietéticos. Hay compuestos en las dieta que interaccionan con nuestro genotipo, dando lugar a estas variaciones epigenéticas que regulan la expresión de los genes. De hecho estas interacciones entre factores externos y el genotipo es lo que nos lleva a tener nuestro fenotipo concreto, por ejemplo es lo que lleva a que entre los gemelos haya diferencias y que no sean exactamente iguales, o que unos tengamos más predisposición a desarrollar una enfermedad que otros. Y es lo que ha llevado a la evolución del ser humano, a la adaptación al medio y a la mejora continua de algunas habilidades.

Donadores de grupos metilo

Muchos de los compuestos que afectan a esta regulación son dietéticos, aminoácidos como la metionina, otros compuestos como la colina o la betaina, vitaminas como el ácido fólico, la B12 o B6, que todas ellas afectan al final a la creación de grupos metilo para metilar el DNA y las histonas del DNA, para permitir la expresión de los genes en mayor o menor cantidad. Nuestro grupo estudia estos compuestos y otros muchos, como los polifenoles.

También nos interesa saber si hay marcas en nuestro propio DNA o en las histonas que nos predispongan. Es decir, vamos a intentar desde un momento bastante precoz en nuestro crecimiento saber si una persona está más predispuesta a desarrollar la enfermedad, eso son biomarcadores epigenéticos, por ejemplo de metilación del DNA que nos van a decir si esa persona tiene más riesgo de desarrollar una enfermedad, o al revés, más facilidad, por ejemplo en este caso para perder peso con un tratamiento. Esto es la búsqueda de la nutrición personalizada a partir de los marcadores epigenéticos.

En un estudio se comparó una población de personas que respondieron muy bien al tratamiento de dieta hipocalórica con otro grupo de los llamados malos respondedores, que no bajaron tanto de peso en comparación con la otra población.

Antes del tratamiento les tomamos muestras de sangre y en las células les extraemos el DNA y en él les medimos la metilación. Se estudió qué marcadores de metilación eran diferentes entre los que respondieron bien y los que no. Y se vio que hay un gen WT1 –y otros genes relacionados con la regulación del metabolismo – que tenían diferencias entre los respondedores, un 33% de metilación frente a los no respondedores, un 24% de metilación, en determinados puntos. Todo esto se correlacionaba con sus marcadores de adiposidad y sus marcadores bioquímicos como la glucemia, el colesterol o la presión diastólica. Es decir podía haber una relación entre estos marcadores y la respuesta a la dieta que tomaron.

Algunos compuestos bioactivos como las proantocianidinas, las catequinas del té, el resveratrol y algunos minerales también regulan estas enzimas que ponen grupos metilos en el DNA. Por eso nos interesa estudiar estos compuestos, algunos de los cuales son bien conocidos que tienen acción beneficiosa.

Así el segundo objetivo es comprobar cómo los factores dietéticos producen cambios epigenéticos, cómo la obesidad y la resistencia a la insulina también producen cambios epigenéticos y después buscar biomarcadores que predigan con anterioridad que personas tienen más riesgo de obesidad y qué personas van a responder mejor a una determinada dieta.

Estudio de los microARN en la regulación del peso corporal

Los microRNA son pequeñas moléculas de RNA de 20-22 nucleótidos que se van a emparejar con regiones similares del RNA mensajero –el que pasa al citoplasma para producir la proteína- y al unirse la destruye y no se produce la proteína.

Nos interesa por una parte porque quizás mediante terapia génica podamos introducir estos RNA en el organismo para romper estos RNA mensajero y cortar la producción de ciertas proteínas; y por otra parte para ver cómo se regulan estos microRNA para comprobar si con la dieta podemos aumentar o disminuir la expresión de estos microRNA.

Aplicamos una estrategia de secuenciación máxima, queremos secuenciar todos los microRNA que hay en una célula y además queremos saber cuántas copias de cada tipo de microRNA hay en cada célula. Después hay que validar con otras técnicas en más individuos y esto se hace por PCR.
Mediante esta estrategia teníamos un grupo de personas a las que les dimos dieta hipocalórica, algunos bajaron de peso y otros no. Al principio del tratamiento les tomamos muestras de sangre e hicimos la secuenciación masiva de microRNA de las células blancas sanguíneas y vimos que había una diferencia entre los no respondedores con 3 kilos de pérdida y los respondedores con 10 kilos de pérdida.

Al principio del tratamiento vimos es que algunos RNA estaban mucho más expresados en los no respondedores que en los respondedores o al revés. Ahora tenemos que saber cada uno de estos microRNA a qué genes se empareja cada uno de ellos para saber a la expresión de qué genes están afectando (ahora estamos en ese momento).

Esto es un ejemplo de búsqueda de marcadores de microRNA. También existen compuestos bioactivos que regulan la expresión de los microRNA, la genisteína de la soja, los compuestos del té verde, la curcumina –que es un polifenol-… son capaces de regular la expresión de algunos microRNA y pueden estar detrás de los efectos beneficiosos de estos compuestos.