La investigación se ha hecho basada en hipótesis, a partir de un problema se hacen observaciones, experimentos, se analizan los datos y, finalmente, se confirma o no la hipótesis inicial. El método científico basado en hipótesis (Descartes, Bacon, etc.) es muy lineal, es una aproximación reduccionista que ha tenido que simplificar de gran manera los sistemas biológicos y esto ignora la realidad de la biología que es extraordinariamente compleja.

Otros maestros contrarios a este método desarrollaron el método científico anarquista (“se hacen cosas y a ver qué sale”). Defensores de este método fueron Feyerabend. Este método liberaba al investigador del método impuesto basado en la hipótesis.

Esto origina un cambio en el paradigma científico y reconoce la falta de linealidad de los sistemas biológicos empezando a manifestarse con investigadores como Jacob, Monod, etc. que fueron iniciadores en la interacción de los genes y el medio ambiente, y recibieron el Premio Nobel.

Uno de los ejemplos con más éxito de este método no basado en hipótesis viene dado por el proyecto Genoma Humano. Uno de los mayores éxitos desde el punto de vista del conocimiento o tecnológico.

Las “ómicas”

Las “ómicas” se han originado como una ruptura de la tradición científica de la hipótesis, se coge toda la información que se posee y se procesa. La más conocida de ellas es la genómica que se dedica al estudio de la totalidad del genoma; la transcriptómica estudia la expresión de una célula, un tejido, etc.; la proteómica estudia las proteínas, tanto nuevamente generadas como las organizadas; y la metabolómica estudia los compuestos de tamaño molecular pequeño que son el producto final del metabolismo. Todo esto da lugar al Phenomics o Pathophenomics , lo que se llamaba antes fenotipo. La asociación e interacción de las ómicas con las perturbaciones ambientales nos lleva a la biología de sistemas.

Las “ómicas” desde el punto de vista de publicaciones son muy novedosas y desde 1995 hasta 2009 experimentaron un aumento espectacular en número de publicaciones. En la actualidad el número de publicaciones ya se ha estabilizado publicándose sólo lo que se debe publicar.

El estudio de la genómica permite encontrar los polimorfismos que nos llevan a entender nuestra predisposición a las enfermedades o a las diferentes respuestas (a dieta, a actividad física, a fármacos, etc.).

Estos estudios han experimentado un cambio espectacular desde los comienzos a principios de los 80. Se ha pasado de estudiar un único punto en el genoma a poder estudiar hasta 500 o llegar a los chips genómicos que permiten mirar en el genoma hasta cinco millones de polimorfismos; o pasar de estudiar 38 sujetos a poder estudiar a 250.000 individuos a la vez.

En nuestro equipo de investigación hemos ido aumentado los polimorfismos estudiados y las poblaciones. En el último artículo publicado en Nature en verano 2010 se estudiaron unos 130.000 sujetos, se analizaron 2,3 millones de polimorfismos por sujeto y encontramos 95 genes relacionados con lípidos. En ese estudio utilizamos población principalmente norteamericana, europea y poca representación asiática. Existe una gran carencia de estudios genéticos en lo que se refiere a otras poblaciones como la sudamericana o africana para capturar la genética ancestral del ser humano y es un área que se tienen que cubrir porque el genoma africano es muy diferente al genoma del blanco.

De los 95 genes que encontramos -en este caso se trata de enfermedades poligénicas complejas-cada uno de ellos contribuye un poco al fenotipo, por lo que hay que ver la acumulación de polimorfismos en estos genes y ver cómo esto contribuye al fenotipo. Por ejemplo en sujetos con pocos polimorfismos asociados a los niveles de colesterol LDL el riesgo de tener hipercolesterolemia es bajo. Como en el genoma se van acumulando polimorfismos el riesgo de hipercolesterolemia va subiendo. Lo que hay que hacer es crear un conjunto de polimorfismos, de mutaciones informativas, que nos permitan predecir los niveles de colesterol, el riesgo de hipercolesterolemia, en la población basado en toda la información.

Valor predictivo de la genética. La prevención personalizada

En la actualidad nos encontramos un problema, cuando incluimos la información genética a los biomarcadores clásicos de riesgo, prácticamente no ganamos nada en la manera en cómo hacemos hoy las estadísticas, pero la genética -bajo mi punto de vista- sirve para predecir el futuro. Cuando nacemos todos tenemos el mismo colesterol, el mismo HDL, pero lo que no sabemos es cómo vamos a evolucionar. Si sabemos leer e interpretar la genética podemos saber cuál va a ser la evolución y podremos realizar una prevención personalizada.

Actualmente ya se puede, previa consulta inicial, extraer el ADN, realizar análisis y dar la información de los resultados al paciente de cuál es su riesgo genético. La tecnología la tenemos pero nos faltan dos pequeños detalles: la bioinformática en términos de traducir lo que significan los polimorfismos y una profesión, el consejero genético, que informe al paciente sobre lo que la información genética compleja significa.

Interacción gen-ambiente

A pesar de toda la tecnología todavía -a la hora de hablar de colesterol, obesidad, etc.- no podemos capturar la mayor parte de la herencia. Sólo podemos estudiar el 20-25 por ciento del componente genético de estas enfermedades y nuestra pregunta es ¿dónde se esconde esta herencia? En gemelos se puede observar como un idéntico genoma se expresa de formas diferentes. Esto indica que hay algo más allá del genotipo que determina el aspecto. Es la interacción gen-ambiente.

En algunos trabajos podemos ver como un gen relacionado con el metabolismo lipídico, el de la lipasa hepática, dependiendo de la presencia o ausencia de polimorfismos en el promotor de este gen el comportamiento de los niveles de HDL con respecto al consumo de grasa en la dieta es diferente. Hay sujetos que cuando consumen más grasa la HDL les sube y el índice aterogénico LDL/HDL se mantiene prácticamente constante a lo largo de la vida. Estas personas pueden sobrevivir, desde el punto de vista cardiovascular, muy bien en cualquier medio. Pero individuos homocigotos para el polimorfismo tienen un comportamiento opuesto al consumir la grasa. Cuando consumen grasa la HDL baja, lo más probable es que la LDL suba por lo que la relación entre las partículas aterogénicas y antiaterogénicas se hace muy negativa. Estos individuos tendrán un riesgo cardiovascular alto ante un consumo de grasa elevado. Si a estos individuos les ponemos una dieta clásica recomendada baja en grasa probablemente no ganemos mucho beneficio. Estos avances nos permitirían hablar de dietas personalizadas según los polimorfismos.

Estudios en el gen de Apo A2

Otro trabajo muy interesante es el referente a la ApoA2 de la que hasta hace poco se desconocía lo que hacía. La HDL limpia de colesterol los tejidos periféricos para llevarlo al hígado. La ApoA2 está presente en la HDL pero no se sabe que hace. Hay un polimorfismo en la región promotora que regula la expresión del gen que in vitro se ha demostrado que según esté presente/ ausente regula la expresión de la proteína -esto se ha demostrado en dos estudios independientes-. Dependiendo de si en la población se tienen unos genotipos u otros afecta al peso y al consumo de ciertos alimentos. Es decir, una proteína relacionada con el metabolismo lipídico y que no sabíamos que hacía, de repente afecta a dos cosas: al consumo energético y a preferencias a ciertos tipos de alimentos y obesidad.

A través de estudios realizados en diferentes poblaciones nos hemos encontrado, con una interacción gen- dieta, que la expresión de ese fenotipo de obesidad depende del consumo de grasa saturada. Un consumo de grasa saturada alta o baja no influye mucho en los sujetos que no son homocigotos para el polimorfismo, pero en los homocigotos el efecto de una dieta rica en grasas saturadas es muy fuerte. Más recientemente se ha demostrado que esto mismo ocurre en Europa y en Singapur.

Así que, por primera vez en la historia de la nutrigenómica, se ha replicado una interacción gen-dieta en un polimorfismo que parece ser funcional en el gen de la ApoA2, de manera que podemos pensar que la Apo A2 tiene una influencia sobre el gusto y la saciedad que afecta al índice de masa corporal en seis poblaciones independiente y en cinco grupos étnicos alrededor del mundo.

El reloj biológico y “genes relojes”

Nuestro metabolismo funciona de diferente manera según el momento del día. La regulación se realiza por 20.000 células situadas en el núcleo supraquiasmático y que son las receptoras de la luz, la oscuridad, la actividad física, etc.y que, a través de los llamados “genes relojes”, define lo que es más óptimo que hagamos según la hora del día: que nuestra melatonina sea alta o baja, que nuestro cortisol o presión sanguínea o temperatura sea alta o baja.

Si algo le pasa a estos relojes por diferentes interferencias (por exposición constante a la luz, por los hábitos de vida, los turnos de trabajo, etc.) estamos creando una falta de sincronicidad de los relojes. También puede darse que tengamos polimorfismos en estos genes. Esto afectará a los output (melatonina, cortisol) con sus consecuencias. Por ejemplo y aunque resulte paradójico, cuanto menos dormimos más obesidad tenemos, incluso sin comer más, y tenemos más riesgo de síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, cáncer y problemas cognitivos.