En el año 1901 el médico alemán Alois Alzheimer identifica por primera vez la enfermedad en una paciente llamada Auguste Deter. Auguste de 51 años de edad presentaba un comportamiento extraño que incluía pérdida de memoria a corto plazo, ésta es la característica fundamental de todos los pacientes de Alzheimer.

A lo largo de la mayor parte del siglo XX se pensaba que la enfermedad de Alzheimer se daba sólo en individuos con demencia entre 45-65 años, pero ya se sabe desde los años 80 que con el término demencia senil de tipo Alzheimer aparecen pacientes de más de 65 años.

Datos epidemiológicos

La incidencia (casos por año) en EEUU es de aproximadamente 3 de cada 1.000 individuos. A medida que se avanza en la edad el número de casos por año aumenta dramáticamente.

Sin embargo la OMS estima que alrededor del 0,4% de la población mundial desarrollará demencia y que aumentará a lo largo de los años, dado que la edad media de la población está aumentando claramente.

La Fundación Internacional para el Alzheimer ha estimado una prevalencia (sumando la incidencias anuales) del 5% a nivel mundial, que se triplicará aproximadamente para el 2050. Por tanto es una enfermedad que afecta a un número muy importante de la población y que no tiene cura en estos momentos porque todavía no la conocemos bien.

Clínica

Comienza con una pérdida de memoria fundamentalmente a corto plazo, hay desorientación temporal y espacial, dificultades en la ejecución de labores cotidianas, problemas en el lenguaje, pérdida o disminución del sentido común, problemas en el pensamiento abstracto, cambios de humor y comportamiento, problemas de colocación de objetos, pérdida de la actividad diaria y cambios de personalidad (los enfermos se pueden volver desconfiados y sospechan de los demás).

Por el contrario, no es Alzheimer olvidar los nombres de los familiares, o para qué entramos en una habitación, o qué íbamos a decir, tener dificultades para encontrar la palabra adecuada, olvidar el día de la semana, dejar olvidado un artículo, sentirse harto de obligaciones laborales…

¿Qué es el Alzheimer? Proteínas mal plegadas

Es una enfermedad degenerativa, que va a más con el tiempo, y que afecta a las neuronas. Éstas sufren una muerte a lo largo de un tiempo prolongado. El cómo es la parte complicada de esta enfermedad.

El Alzheimer comienza en el hipotálamo. A nivel microscópico vemos que las neuronas en su membrana están llenas de proteínas (aquí donde empieza todo el proceso). Una de ellas es la proteína precursora del amieloide que se encuentra anclada en la membrana celular y cuya función desconocemos. De forma natural es cortada por otra proteína, una enzima, que la rompe en dos fragmentos. Esta enzima “buena” ejecuta su función para, seguramente, aportar algo a la célula.

Sabemos que esta proteína puede cortase, en lugar de en la zona central, por otras dos enzimas y liberar un péptido con una propiedad muy particular -y ésta es la clave de este proceso-, que cambia de conformación, de estructura, este péptido y tiene la particularidad de mal plegarse. Y de ahí que hablemos de proteínas malplegadas y de enfermedades derivadas de malplegamiento proteico, que fuerza la agregación y son las responsables, entre otros, de la enfermedad de Alzheimer.

Pero cambios en la proteína, o en otras proteínas que tienen capacidad de cortarla, producen que el proceso sea mucho más rápido y que aparezca antes. Así en situaciones normales se trataría de un posible Alzheimer tardío pero en una familia que tiene mutaciones en ésta u otras proteínas el proceso está acelerado y la acumulación de proteína mal plegada aparece antes, es el Alzheimer prematuro.

El proceso anterior ocurre siempre, el mal plegamiento y la agregación de proteínas es un evento a la espera de ocurrir. Por contra los organismos desarrollan sofisticados mecanismos de control para evitar que los agregados se acumulen y produzcan toxicidad.

Si el proceso ocurre en etapas muy tempranas se controla porque las células son jóvenes, pero a más edad el sistema de control está impedido pues la destrucción no es tan alta y la producción gana en este balance. Por ello en una supuesta visión teórica si todo el mundo llegara a los 200 años, todo el mundo moriría de Alzheimer.

Los agregados empiezan en la zona del hipotálamo, donde está la memoria, y por eso comienza por los problemas en la memoria. Después se acumula en otras zonas del cerebro hasta la acumulación total. Estos agregados los vemos en forma de placas de beta amieloide o de placas seniles.

Encefalopatía espongiforme transmisible. Kuru

Es un fenómeno extendido a otras enfermedades neurológicas como la encefalopatía espongiforme transmisible que afecta a seres humanos, llamada kuru, que se transmitió a una alta proporción de la población de una tribu de Papúa Nueva Guinea que tenía ritos funerarios con prácticas caníbales.

A inicios del siglo pasado apareció un caso esporádico de Creutzfeldt Jakob (enfermedad priónica que aparece espontáneamente) y que entró dentro de la cadena alimenticia de esta tribu de forma que, cuando moría un paciente enfermo, se comían sus órganos e infectaba a todos los demás. Fue la primera vez que se demostró que una enfermedad de estas características, en las que estaba implicada una proteína mal plegada, tenía una capacidad infecciosa clara.

La enfermedad de las vacas locas ha afectado a otras especies, de la vaca al humano.

Éste es el ejemplo claro de infectividad. Los priones son infecciosos. Y el responsable de las enfermedades priónicas es sólo una proteína. Los priones tienen en común con estas enfermedades que el responsable es una proteína mal plegada, en este caso la beta amieloide. En la corea de Huntington es la proteína poli Q, en el Parkinson la alfa-sinucleina, y también en la esclerosis lateral amiotrófica y en una amiloidosis.

Modelo de propagación

El modelo de propagación es aparentemente muy sencillo. Una proteína que se mal pliega su tendencia natural es agregar a otras proteínas y formar núcleos de agregación, proceso que se llama nucleación. Es un proceso lento que ocurre siempre y que está controlado por mecanismos de control de la célula, hay un balance entre producción y destrucción. Sin embargo cuando la nucleación acaba por exceso de proteína, se produce un proceso muy diferente, un proceso rápido, que ese llama de agregación.

Por ello cuando vemos una patología como Alzheimer el número de agregados es tan grande que es muy difícil de parar el proceso. Si encontráramos la forma de verificar si el proceso ha empezado sería más fácil. De ahí la importancia de conocer al detalle los mecanismos de propagación de las enfermedades para saber por dónde se pueden atajar.

Durante nuestra vida la agregación de las proteínas es prácticamente nula, pero si duráramos 200 años acabaríamos teniendo agregación y produciendo una enfermedad. Sin embargo podría ocurrir un evento que acelerara este proceso, por ejemplo un daño cerebral, los boxeadores tienen una mayor incidencia de Alzheimer; o también los accidentes de tráfico, hemos conocido casos de gemelos en el que uno ha vivido perfectamente y el otro por tener un accidente con una conmoción cerebral ha desarrollado un Alzheimer; o ictus pequeños también lo podrían producir.

También en el laboratorio se puede forzar el sistema y hacer que espontáneamente el proceso se acelere al añadir un poco de estos agregados al sistema.

Los agregados pueden moverse entre las células de muchas formas por exocitosis, o que maten a la célula y salgan en forma de exosomas, que se comuniquen célula a célula vía sináptica, por nanotubos, penetración directa, endocitosis…Se comienzan a agregar en la zona de la memoria y después se van expandiendo por todo el cerebro. Lo que no sabemos es qué es lo que mata a las células. Los agregados no son los culpables de la muerte celular. Y para evitar la muerte celular debemos buscar el tóxico. Cuando un paciente tiene muchas placas de Alzheimer no significa que esté en una fase muy desarrollada.

Concepto de infección

La definición de infección ha ido cambiando con el tiempo. De hecho las infecciones por parásitos, bacterias o virus son completamente diferentes entre ellas, y en este caso se trata de un patógeno acelular.

La definición que les doy tiene lagunas: la infección es aquel proceso por el cual un agente replicante que se introduce exógenamente (en el caso de los priones se generan espontáneamente), causa una enfermedad (y ¿qué ocurre con las infecciones subclínicas? que también causan daño directa o indirectamente) a través del efecto que tiene su capacidad intrínseca de hacer copias de sí mismo (idénticas o similares) por mecanismos muy variados (requiriendo o no de elementos exógenos para conseguirlo).

Serían ejemplos de proteínas mal plegadas: Alzheimer, Parkinson y amiloidosis.

Evidencias de la programación tipo prión del Parkinson

El Parkinson es consecuencia de un problema en la producción de dopamina en la sustancia negra y para solucionarlo una técnica novedosa es el trasplante de sustancia negra de neonatos.

Se ha observado que al cabo del tiempo la proteína malplegada, la alfa-sinucleina, colonizó las células del neonato y se acumuló en ellas. Esto es un ejemplo de propagación o de una infección del tejido del neonato por el tejido circundante que estaba infectado con proteína mal plegada del paciente. En el Parkinson tenemos una demencia consecuencia, probablemente, de la acumulación de esta proteína.

Amiloidosis

El amieloide en este caso aparece en el suero. Los guepardos tienen una peculiar tendencia a agregar en situaciones muy particulares este amieloide, que se deposita en distintos tejidos y al ser ingeridos por otros felinos se elimina vía fecal. Es también una enfermedad infecciosa porque se transmite de individuo a individuo.

Alzheimer. Concepto de seeding

En un estudio se utilizó un ratón transgénico modelo de Alzheimer (que tiene una mutación en una enzima que produce Alzheimer temprano) que de forma espontánea desarrolla placas. Si un cerebro de un paciente con placas de Alzheimer se inocula directamente en el cerebro del ratón se generan muchas placas de amieloide. Esto se ha llamado seeding y no infección.

El concepto seeding -efecto semilla- se llamó así primero para no alarmar a la población y decir que no era infecciosa. De forma natural estos individuos producían placas y lo único que se hace es acelerar el proceso.

Sin embargo, los mismos autores tomaron el cerebro y lo inocularon intraperitonealmente y observaron que las placas, la proteína mal plegada, hizo que en el cerebro se produjeran placas. A esto tampoco se le quiso llamar infección porque estos individuos espontáneamente iban a desarrollar placas.

El seeding es un proceso por el cual una molécula, prión, beta amieloide, proteína… con una estructura determinada favorece el cambio estructural de otras moléculas situadas al lado, similares o idénticas, de forma directa o indirecta, y si se acopla a mecanismos muy variados, el seeding realmente es una parte de un proceso infeccioso.

En un trabajo de nuestro grupo en lugar de usar un animal transgénico se trabajó con un ratón que de forma natural no tenía placas. Y lo que se hizo fue infectarle con cerebros de pacientes que tenían placas y al cabo de unos 200 días aparecían las placas. Y a esto tampoco le llamamos infección sino inducción de novo de depósitos de beta amiloide en vivo -cuando es claramente una infección-. Y lo que realmente no está claro es si hemos infectado de Alzheimer.

Aún desconocemos cuál es la causa de la muerte neuronal porque las placas seniles no tienen una correlación directa con el Alzheimer. No está claro que propagar estas proteínas infecciosas sea propagar un Alzheimer.

Además los datos epidemiológicos están en contra, no hay ninguna evidencia de casos de Alzheimer por razones infecciosas, por lo tanto hay muchas barreras físicas.

Actualmente se están haciendo unos estudios que demostrarán fielmente si se puede transmitir esta formación de placas mediante la trasfusión por ejemplo (que en realidad no se permite más allá de 65 años).

Hay unos estudios antiguos de los años 90 en los que se inocularon cerebros de pacientes con Alzheimer esporádico tardío en distintos primates y ninguno sufrió enfermedad de Alzheimer. Sin embargo al inocular Alzheimer familiar temprano, en los que la formación de placas era mayor, sí que se transmitió una enfermedad similar a la encefalopatía transmisible.

El problema de estos estudios es que son muy antiguos y se carecía de información suficiente para evaluar correctamente la transmisibilidad de la patología de Alzheimer y se buscaba algo parecido a las encefalopatías espongiformes. Si se repitieran estos estudios seguramente se podrían transmitir las placas pero nos quedaríamos con la duda si realmente hemos transmitido el Alzheimer.

Conclusiones

El concepto de infección permanece abierto a discusión como consecuencia del descubrimiento de nuevos agentes patógenos. Recientemente los priones se han considerado agentes patógenos pero hasta hace poco nadie aseguraba que fueran realmente sólo una proteína.

No todo lo que experimentalmente se puede transmitir o es infeccioso, en la práctica lo es. Hay muchas enfermedades que por las barreras de especie o físicas no se pueden transmitir. Podrían ser teóricamente infecciosas pero no en la práctica.

Conocer los mecanismos por los cuales la enfermedad de Alzheimer se propaga es clave para el desarrollo de nuevas terapias, por eso es importante ver cómo se propaga en el cerebro.

Todos estos estudios sirven para intentar mejorar el diagnóstico, basándose en el fenómeno de semilla, con una técnica para trabajar en priones en la que se amplifican, se produce una cantidad enorme de proteína mal plegadas. Lo más importante es poder detectar el Alzheimer temprano porque cuando está muy avanzado la cantidad de placas y el deterioro neural es tan grande que es difícil repararlo.

¿Cómo podemos saber cuándo ha empezado el proceso? Podríamos saberlo si tuviéramos capacidad de detectar esos núcleos en el laboratorio. Estos núcleos pueden acelerar el proceso in vitro, es lo que se llama la amplificación cíclica de proteínas mal plegadas, que se utiliza diariamente en los priones.

Se usan proteínas normales, se añade una semilla que está en el suero de un paciente que tiene 60 años (y en el que no podemos detectarla) pero que dentro de 5 años va a desarrollar un Alzheimer, y al mezclar lo que hay en el suero con las proteínas sanas e incubarlas, lo poquito que hay en el suero es capaz de transformar las proteínas sanas y generar proteínas mal plegadas. Se rompen las semillas grandes en pequeñas y el proceso continua, es cíclico, de forma que pequeñas cantidades de esta semilla que no se pueden detectar de ninguna forma se transforman en el tubo de ensayo. Esta es una teoría que está muy avanzada en el área de los priones.

Los priones tienen una peculiaridad, que una sola proteína da lugar a muchos tipos de enfermedades, porque un prión tiene muchas estructuras, a eso se le llama cepa. Esto no se sabe en Alzheimer pero podría ser que según cómo se agreguen las proteínas se puede tener un Alzheimer más o menos agresivo, por eso es importante ver cómo son los agregados. Y utilizar bloqueadores de esta propagación tipo priónica para evitar que los núcleos lleguen a agregarse. También estudiar otras vías de transmisión como la trasfusión o la vía intravenosa u oral. En definitiva que estemos abiertos a pensar en que puede haber otros agentes infecciosos en el futuro.