Voy a intentar explicar un modelo, diferente al tradicional que se está haciendo en neurociencia, para entender el funcionamiento del cerebro. Se trata de un modelo basado en redes y no en áreas.
Ha predominando, debido a los hallazgos en neuropsicología y en neurociencia en general, la idea de que lesiones en diferentes regiones del cerebro producían síntomas cognitivos específicos: amnesia, afasia, disfunción ejecutiva… y esto llevó al establecimiento de lo que conocemos como las dobles disociaciones. Y los métodos de estimulación cortical intraoperatoria, o incluso los mapas histológicos, llevaron a pensar que existía este tipo de especializaciones muy concretas en regiones concretas del cerebro. Este ha sido el modelo predominante durante 3-4 décadas pero en los últimos años ha empezado a cambiar la idea.
En general decimos que en el lóbulo frontal están la funciones ejecutivas, en el lóbulo parietal el cálculo, las praxias, el módulo fonológico y la memoria operativa, etc. Establecemos este tipo de mapas. Así que es realmente difícil pensar si podemos establecer otro concepto totalmente diferente en el que no tenemos regiones que tienen un protagonismo funcional, sino que tenemos redes que tienen un protagonismo funcional. El cambio es cualitativamente y cuantitativamente enorme. No decimos que hay una función en un área, sino que hay neuronas colaborando entre sí para generar una función.
Este modelo tiene una ventaja muy interesante, que nos hace mucho más plásticos y versátiles. Según el modelo anterior si pensamos en una lesión en una región con una función concreta provoca la pérdida de dicha función y no habría posibilidad de recuperación o rehabilitación. Sin embargo si estamos pensando en regiones que colaboran entre sí con una acción exponencial entre ellas, que generan función, la reorganización de la red podría provocar la recuperación funcional del sujeto.
Nuestra idea (y la de mucha gente) es ver la reorganización de redes. Voy a utilizar ejemplos de lo que nosotros estudiamos para intentar evidenciar que este modelo puede ser útil para entender enfermedades.
Magnetoencefalografía (MEG)
Esta técnica tiene algunas ventajas, por ejemplo combina bien la dimensión espacial, tiene una resolución espacial relativamente aceptable, una resolución temporal buena y una situación de registro que es importante en la tareas cognitivas, y mide la actividad neuronal de forma directa lo cual es interesante porque nos permite acceder al lenguaje que utiliza el cerebro para comunicar información.
El cerebro se divide en grupos neuronales que disparan a frecuencias determinadas para poder filtrase y comunicarse información y evitar el ruido de las otras comunicaciones que en paralelo surgen. Estos análisis de frecuencia nos permiten tener acceso a lenguajes que estaban poco explorados como los lenguajes de comunicación del cerebro.
Es una técnica no invasiva que registra lo que de forma natural emite el cerebro, que son campos magnéticos. Es una técnica aceptablemente útil para medir actividad neuronal.
Para responder a la pregunta ¿dónde está una actividad del cerebro? Lo mejor es utilizar resonancia magnética funcional pero para seguir la actividad cerebral milisegundo a milisegundo no la podemos usar porque la RM lo mide cada segundo, por lo tanto perdemos información. El EEG, el MEG y los electrodos profundos consiguen una resolución temporal ideal para seguir la actividad cerebral y podemos seguir el procesamiento de la información en tiempo real.
Además hay técnicas que son más invasivas, sobre todo los electrodos profundos, pero las técnicas de medicina nuclear y de resonancia tienen cierto grado de invasilibidad.
Principios del campo magnético
El campo magnético no lo frena nada, ni los edificios ni las personas. Lo único que lo frena es el cuadrado de la distancia (cuanto más lejos estoy de un campo magnético menos radiación). Si es verdad que dos campos magnéticos en direcciones opuestas se cancelan y esto ocurre con cierta frecuencia en el cerebro en algunas zonas.
La técnica registra campos magnéticos muy débiles (del orden de femtoteslas), que lo generan corrientes intracelulares, las que van por dentro de la dendrita apical de las neuronas piramidales.
No medimos sustancia blanca porque el axón tiene un potencial de acción muy rápido, sin embargo el potencial postsináptico dura decenas de milisegundos y da una oportunidad para que otras dendritas sumen sus campos. Aproximadamente necesitamos 10.000 células activas electrónicamente para poder ver el campo magnético en el exterior. En definitiva lo que veríamos sería una corriente eléctrica que genera un campo magnético que lo podremos observar en el sensor, atravesará todas las estructuras y los detectores de campo en el exterior podrán captarlo.
En el cerebelo las células de Purkinje tienen diferentes dendritas y como cada una tiene una orientación de campo distinto se cancelan. Por tanto son estructuras muy ciegas para observarlas con esta técnica. Hay células pocas células piramidales en el cerebelo. Y tenemos que conseguir actividades muy robustas para poder observarlas.
El gran problema del MEG es el ruido externo. El ruido medio ambiental es de un millón a billón más intenso que el de la señal cerebral. Los pacientes se sitúan en cámaras aisladas que desvían el campo gracias a un material que se llama Mu metal (desvía el campo pero no lo frena, por lo tanto parte del campo entrará). Se colocan 306 sensores por toda la convexidad craneal para medir la actividad que se produzca.
La MEG necesita que sus sensores estén a temperatura superconductora (269 grados bajo 0) y esto es lo que hace que el coste del sistema sea elevado, porque la corriente que se genera es muy pequeña. Podemos hacer estimulación somato sensorial, visual, auditiva, para los registros de tareas cognitivas. Lo que se ve en el registro son oscilaciones.
La propiedad interesante de esta máquina es que nos permite reconstruir desde fuera, desde el registro del campo magnético, qué corriente eléctrica dentro del cerebro generó ese campo. Es una propiedad específica de algunos equipos de MEG. Podemos decir dónde están las corrientes eléctricas que generan patrones específicos que observamos en el exterior y esto nos permite hablar de zonas del cerebro que están o no funcionando ante tareas concretas.
Así pues, con MEG tenemos la posibilidad de empezar a establecer medidas de conectividad, cómo se comunican entre sí las diferentes zonas del cerebro. Y empezar a hacer análisis de las arquitecturas de la red: cómo están organizadas, si es de manera eficiente o ineficiente, a través de procedimientos que se llaman de teoría de grafos. No interesa saber si un lóbulo y otro están conectados sino si la red está organizada de manera adecuada y si procesa bien la información, para explicar mejor la organización funcional del cerebro.
Conectividad funcional
Durante décadas nos hemos preguntado dónde están y ahora queremos saber cómo dependen en las funciones de relaciones entre áreas cerebrales. Hay un modelo de segregación funcional, las áreas primarias del cerebro están superespecializadas (somato sensoriales, motoras…), pero cuando se abandonan las regiones primarias no hay tanta superespecialización. De hecho anatómicamente se observa una interrelación enorme entre diferentes regiones del cerebro. Es cierto que existe la segregación en regiones primarias pero en zonas secundarias o terciarias hay más integración funcional.
Esto se mide mediante algoritmos de conectividad funcional, que es la dependencia estadística entre dos series temporales, series temporales que vemos como se sincronizan sus señales para trabajar conjuntamente y elaborar cognición. Hay otras medidas de conectividad efectiva que indican cuál es la direccionalidad del flujo de la información pero éstas están basadas sobre todo en medidas de la economía.
En resumen, ¿tenemos áreas funcionalmente especializadas o realmente tenemos redes que entre sí colaboran? Con MEG podemos ver las oscilaciones de las diferentes zonas y calcular su grado de sincronización o trabajo entre ellas y por tanto asumir una dependencia estadística. Con los modelos animales, por ejemplo lesiones en la serie temporal producen cambios en la dinámica de las otras series, y se demuestra que existe una dependencia funcional entre ellas.
Se pueden usar muchos modelos matemáticos, por ejemplo la Synchronization Likelihood, en el que en una serie temporal se observa en repetidas ocasiones un patrón oscilatorio determinado y siempre que aparece este patrón puede aparecer otro totalmente distinto en un análisis de relación entre frecuencias, de tal manera que hay una coincidencia temporal y asumimos que producen relaciones entre áreas funcionales. Todo esto se puede estudiar desde el punto de vista de la conectividad anatómica.
Reorganización funcional en TCE
Nos interesaba conocer cómo el tratamiento no farmacológico, cognitivo, modificaba o no la organización de las redes en personas que habían sufrido un traumatismo craneoencefálico (TCE). Cuando se planteó este estudio no había evidencia neurofisiológica del cambio provocado por la intervención cognitiva (ejercicios de gimnasia cerebral) ni qué tipo de cambios producía a nivel de la arquitectura de la red.
Los pacientes del estudio tenían un TCE muy severo e iban a ser sometidos durante un año a una intervención cognitiva de tres sesiones semanales. En los casos graves de TCE se produce daño axonal difuso, es decir, en todo el cableado interno del cerebro hay un daño importante y podríamos, por tanto, conceptualizarlo como un síndrome de desconexión. Los daños cognitivos se producen porque las regiones cerebrales ya no están comunicando de manera efectiva la información. Así, era una buen manera de evaluar nuestras ideas de conectividad con un síndrome que tiene ruptura de las conexiones anatómicas entre diferentes regiones del cerebro. El estudio duró 10 años.
Los estudios de tensor de difusión demuestran que hay un daño en la sustancia blanca en múltiples regiones con diferente grado en pacientes con TCE. Se hizo un registro antes y después de la intervención cognitiva para comparar cada fase con la representación de actividad de un grupo control (no podía haber un grupo sin tratamiento porque se sabe que la rehabilitación cognitiva es beneficiosa para estos pacientes). Se estudió el número de conexiones funcionales que se producen entre los nodos del cerebro, la fuerza, la intensidad de conexión y la topología de la conectividad. Se observó la conectividad de las diferentes regiones a través del espectro de frecuencias para observar sus comunicaciones.
La evaluación neuropsicológica es el gold estándar para demostrar que mejoran los pacientes. Se les hicieron antes y después de la rehabilitación diferentes pruebas cognitivas y se observó como las puntuaciones mejoraron en la mayor parte de los test.
Se elaboraron unos mapas que indican la distancia con respecto al grupo control estadísticamente. Y se evaluó la conectividad entre diferentes regiones a corta -intralobar- y larga distancia. Se vio es que antes de la rehabilitación neuropsicológica había un incremento en la conectividad en banda delta, estaban hipersincronizados en una banda de frecuencia muy patológica, y probablemente esto impedía una comunicación correcta. En cambio la rehabilitación neuropsicología inducía una pérdida de la conectividad, se acercaban más al grupo control, que tenía menos conectividad en banda delta. En general las conectividades en banda delta se reducían, y por tanto, es un buen signo porque indica una pérdida de conectividad de una banda que no es habitual en la comunicación.
Sin embargo en las bandas de frecuencia rápida ocurría algo diferente. Había una pérdida antes de la rehabilitación de la conectividad en estas bandas y la rehabilitación inducía un incremento de la conectividad en las bandas de frecuencia rápida.
¿Por qué son tan interesantes estas bandas de frecuencia rápidas? A larga distancia el cerebro utiliza bandas de frecuencia muy rápida para no permitir que otras señales interfieran. Pero todo esto no tendría ningún sentido si no hubiese una correlación con las pruebas neuropsicológicas, que son las que están evidenciando realmente los cambios en la vida diaria. Se hizo una correlación entre las pruebas funcionales, las neuropsicológicas y las actividades de la vida diaria para saber si había relación o no. Y encontramos que aquellas personas que entre la fase prerehabilitación y la postrehabilitación no habían mejorado en memoria operativa eran los que no habían conseguido conectarse en banda alfa. Sin embargo las que habían incrementado su conectividad en banda alfa eran las que tenían mejores puntuaciones en las tareas de memoria operativa. Así que a más conectividad en banda alfa, más rendimiento en la memoria operativa. Sí que había una relación directa entre reconectarse el cerebro en esas bandas de frecuencia rápidas y tener mejores puntuaciones en pruebas cognitivas.
Ocurría lo mismo (pero al contrario) en la banda delta. Para mejorar la inteligencia hay que desconectarse en banda delta. Las personas que no habían conseguido desprenderse de esas conectividades en banda delta eran los que mantenían unos CI más bajos después de la rehabilitación. En cambio los pacientes que habían conseguido perder conectividad en banda delta eran los que habían incrementado más su CI en actividades verbales específicamente.
Pero fuimos un poco más lejos: vamos a ver si la red es más eficiente procesando información que antes de la rehabilitación. Y esto se hizo con la teoría de grafos. A un matemático llamado Leonhard Euler le pidieron en su ciudad si se podía pasar cruzando los puentes sólo una vez. Él hizo sobre un papel unos grafos, unos nodos, que son las zonas ABCD de la ciudad y unas conexiones que son los puentes y concluyó que era imposible resolverlo. No se puede cruzar todos los puentes sólo una vez y visitar todas las zonas de la ciudad. Y lo hizo con la teoría de grafos. Esto se aplica para organizar las líneas aéreas.
Hay modelos de red que se llaman de mundo pequeño, en los que hay una alta clusterización, todos los sistemas se autoorganizan para tener un modelo de comunicación de información de mundo pequeño. Éste es el modelo de eficiencia absoluta de procesamiento de información en cualquier sistema natural, así que si se produce en el cerebro es que es eficiente. ¿Y cómo es la arquitectura de la red? ¿Es eficiente o no? ¿La rehabilitación neuropsicológica me lleva de pasar a una red eficiente? Hay unas zonas de alta densidad de conectividad que producían los cambios de la red inducidos por la rehabilitación neuropsicológica. El incremento de su protagonismo en conectividad mejoraba la eficiencia de la red.
En banda delta hay una red totalmente aleatoria y su reorganización a una red de más clusterización producía la rehabilitación neuropsicológica y la banda alfa es muy poco conectada, demasiado clusterizada, y la rehabilitación inducía una red de tipo de mundo pequeño. La intervención cognitiva lleva a que la red sea más eficiente procesando información con independencia de que áreas se conecten.
Enfermedad de Alzheimer
El Alzheimer es una enfermedad de enorme coste social y con gran número de personas afectadas. Hay avances en terapia pero el diagnóstico es problemático. No hay un biomarcador no invasivo, hay muchos marcadores en neuroimagen, algunas técnicas miden muy bien la acumulación de beta amieloide, la pérdida de glucosa o la pérdida de actividad funcional, o de atrofia de determinadas estructuras, pero ninguno está ofreciendo una medida de cómo se organiza la red.
La acumulación de beta amiloide ocurre entre 20-30 años antes de que aparezcan los síntomas, es decir, en ese periodo de tiempo la red tiene que estar alterándose funcionalmente y puede ser observada por medidas funcionales. Podríamos medir sus campos magnéticos.
En el deterioro cognitivo leve (DCL) los pacientes tienen un problema de memoria en los test neuropsicológicos y un 10-15% de riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer al año. Medir a estas personas nos permitiría tener modelos de predictores del desarrollo de la enfermedad.
Hipótesis de la desconexión
Bajo la idea de que la fosforilización de la proteína tau lo que suele hacer es destruir la arquitectura del axón y por tanto se pierde capacidad de comunicación y la acumulación de beta amiloide también impide que las neuronas se conecten o hagan sinapsis de manera eficiente, es decir, que podemos pensar que nuestro modelo podía ser útil en el estudio de esta enfermedad. Según el tensor de difusión se ve que los enfermos pierden la conectividad anatómica, en el deterior cognitivo un poco más y el control tiene una conectividad normal.
En un primer trabajo se midió la conectividad. En el DCL se vio que incrementaban la conectividad respecto al grupo control, es decir, es una fase de la enfermedad en la que parece que el cerebro intenta defenderse ante lo que está ocurriendo y aumenta la conectividad en diferentes bandas de frecuencia. Y lo hace específicamente en banda alfa y en el lóbulo frontal.
En una muestra de 19 pacientes, 16 tenían el patrón de hiperconectividad en la región prefrontal. Posiblemente hay una activad compensatoria en las regiones ventrales, en la zona dorsal no aparece más actividad que los controles pero la vía ventral (que reconoce información) el hipocampo, es decir, estructuras de memoria están hiperconectadas en estos pacientes.
¿Quién desarrollará demencia? Se hizo el seguimiento de 20 personas con DCL durante 2,5 años para ver quién desarrolla Alzheimer y decidir si tenemos un buen modelo predictor de la enfermedad. Y encontramos que las personas con DCL que después desarrollaban demencia tenían una hiperconexión en cluster aislados en lóbulo parietal y en el frontal, dos clúster aislados sin comunicación entre sí en dos zonas distintas del cerebro (justo donde se acumula más beta amieloide) . De hecho lo que más se atrofia es el precuneo y la región ventral prefrontal, donde encontramos esta hiperconectividad.
Nuevamente hicimos un estudio de red para ver si esas redes eran o no eficientes, si es aleatorio o de mundo pequeño, para ver si realmente es o no compensatoria. Y descubrimos que los controles tenían una organización de tipo pequeño mundo pero los pacientes habían perdido totalmente la clusterización, es decir, la red era totalmente aleatoria. Así que esa red no es compensatoria, está demostrando una alteración funcional.
Quejas subjetivas de memoria. Otro experimento
Hay personas que dicen tener problemas de memoria pero van al médico, se hacen unas pruebas neuropsicológica y éstas salen bien. En ese estado en el que las pruebas estándar no tienen sensibilidad suficiente podemos mirar si neurofisiológicamente ya está habiendo modificaciones de la red. El estado de DCL aparece tarde y la demencia más tarde pero cuando realmente empiezan los síntomas es antes y el amiloide también se acumula mucho tiempo antes. Y llega a estados en los que podemos mediarla de manera muy eficiente cuando el cerebro ya está muy afectado.
¿Podemos ver en el estadio de quejas subjetivas si hay algún patrón neurofisiológico? Las pruebas de memoria episódica, sobre todo de recuerdo a largo plazo en el DCL están muy mal, pero en las quejas subjetivas están tan bien como en el control. No hay evidencia de enfermedad. Neurofisiológicamente observamos que cuando comparamos al grupo control con el de quejas, el grupo control estaba más conectado y con una red más eficiente que el grupo de quejas subjetivas. Y llegamos a este modelo: cuando comienza la enfermedad perdemos conectividad, cuando progresa a DCL incrementamos para perderla completamente en Alzheimer. Pero es interesante ver que los que progresan a demencia son los que más hiperconectan el cerebro, por lo tanto esto nos permite tener ciertos “marcadores” de la enfermedad.
Hay un proyecto entre muchos centros de magnetografía del mundo que registran pacientes con DCL y nos mandan las señales sin conocer el diagnóstico (controles, Alzheimer y DCL) y en base a este modelo tenemos que clasificarlos. Tuvimos hasta un 84% de acierto en el diagnóstico, con lo cual parece que el modelo es relativamente útil. Lo cual nos hacer pensar que extendiendo este experimento podríamos tener un biomarcador adecuado de la enfermedad.
Conclusión
Podemos entender la función del cerebro como la colaboración entre millones de neuronas, que serían como bits de información que sumados exponencialmente generan un sistema que funciona a 4 vatios y con una capacidad enorme de procesar información, y esto con conectividad se puede evaluar mejor.
