Los genes no son una realidad física, son información; al igual que una partitura no es música sino información. En la partitura están las notas y un músico puede traducir esta información en una realidad física, que es la música.

Al conjunto de los genes de un individuo es a lo que llamamos genotipo y a la realidad física la llamamos fenotipo. Y a un mismo genotipo le pueden corresponder distintos fenotipos. Y una mutación en un gen sería no dar la información bien, siguiendo con la analogía de la partitura, como eliminar una nota, cambiar una nota por otra, eliminar un conjunto de notas o cortar una pieza en un determinado momento. El efecto que tiene una mutación sobre la transmisión de la información en un fenotipo varía y sería comparable a como varía una pieza musical en la que hay dos o tres notas que nos hacen reconocer una obra musical y si quitamos esas notas ya no la reconoceríamos. Algo similar pasa con los genes, hay elementos más importantes que otros.

Fenilcetonuria

La enfermedad llamada fenilcetonuria consiste en un error del metabolismo poco frecuente- uno entre 10.000 nacidos-. Para diagnosticarla se hace la prueba del talón en los recién nacidos. Se trata de un error del metabolismo por la falta de una enzima, la fenilalanina hidroxilasa, que no deja que la fenilalanina se convierta en tirosina. La fenilalanina es un aminoácido esencial, que no lo podemos sintetizar y se ha de incorporar con la dieta.

En condiciones normales la fenilalanina con esa enzima se transforma en tirosina en el hígado. Y por lo tanto la cantidad de fenilalanina en sangre es pequeña, así como la que llega al cerebro. Sin embargo, si la enzima está mutada la fenilalanina no se convierte en tirosina en el hígado y la fenilalanina pasa a la sangre y llega al cerebro donde se acumula y produce la discapacidad en los individuos con esa mutación.

SAMe

La metionina se convierte en una molécula que llamamos SAMe y después se metaboliza. El catalizador, en este caso es la glicina metiltransferasa, cuando funciona normalmente la cantidad de SAMe en hígado es normal pero en los que tienen una mutación y no son capaces de metabolizarla se acumula en el hígado produciendo inflamación, fibrosis o cáncer. Por lo tanto un pequeño defecto en la información se traduce en un defecto en el fenotipo.

Influencia del medio ambiente

De todos los individuos que tienen una mutación, sólo un porcentaje desarrolla la enfermedad. ¿Por qué? La explicación en algunos casos es fácil.

En el caso primer caso a un individuo con la mutación si se le da una dieta reducida en fenilalanina la cantidad que se acumula será pequeña y el desarrollo puede ser normal. Y lo mismo en el segundo ejemplo, si la cantidad de metionina es normal el que tiene un defecto en el gen desarrolla un hígado anómalo, pero si le damos una dieta restringida en metionina el hígado será normal. Esto indica que un genotipo según la dieta desarrolla o no la enfermedad, es decir el medio ambiente puede ser fundamental. Cuando un gen se asocia a una enfermedad no todo el mundo la desarrolla porque el medio ambiente y el azar hacen que se desarrolle o no.

Transmisión de la información no lineal

Si miramos el plano del metro de Londres para ir de una estación a otra disponemos de varias posibilidades. En el caso del genoma la manera de irse transcribiendo la información depende de una serie de factores, como el azar y el medio ambiente. Por ello con el mismo genotipo se pueden tener muchos fenotipos, así los gemelos genéticamente idénticos, a veces, no son físicamente idénticos y con el tiempo pueden desarrollar distintas enfermedades y ser más susceptibles a unos determinados cambios.

La realidad biológica es muy compleja. Hay cientos de metabolitos que van de un lugar a otro por múltiples caminos. No hay una programación lineal. Por ejemplo los triglicéridos en el hígado se sintetizan a partir de la glucosa, de los ácidos grasos de la dieta o del tejido adiposo, o bien de un aminoácido, la metionina. La cantidad de triglicéridos es una mezcla de todos estos procesos y dependiendo del momento se hace de una manera u otra.

Ciertas variedades o mutaciones en alguno de los genes tienen un efecto distinto dependiendo del hábito alimenticio o de la exposición al medio ambiente. Si esto fuese lineal aguantaría muy mal los contratiempos.

Y la pregunta es: ¿puede la medicina ser predictiva? Si a una persona le dicen que tienen un 30% de posibilidades de tener un cáncer de colon significa que, de 100 personas con unas determinadas características, 30 tendrán cáncer de colon. La medicina predictiva nos diría en qué porcentaje estamos: si en el 30 o en otro 70, nos indicaría si se va a padecer o no una enfermedad.

Medicina personalizada

La medicina personalizada, también llamada medicina precisa o de precisión, se utiliza desde hace mucho tiempo, por ejemplo en una trasfusión o un trasplante. Lo que sucede es que cada vez es más factible porque los conocimientos facilitan esa precisión o personalización.

El cáncer de mama se puede clasificar en 4 fenotipos: si las células tienen receptores para estrógeno son ER+; si tienen receptores para progesterona son PR +; para un factor de crecimiento llamado HR2 sería HR2+; y si no tienen ninguno se clasifica como triple -. Una vez hecho este screening si la paciente pertenece a uno de estos tres primeros grupos las terapias tienen una efectividad del 93% de supervivencia a los 5 años. Es decir se personaliza el tratamiento, se le da el que mejor se ajuste. En cambio si es triple negativo la supervivencia se reduce al 77 %.

En la infección por el virus del sida las características físicas son muy parecidas pero al aislar el virus y al estudiar el genoma hay varios tipos, unos responden mejor a un tratamiento y otros peor, lo sirve para ajustar el tratamiento y ha hecho que pase de ser una enfermedad mortal a una enfermedad crónica. A mayor precisión, los resultados son mucho mejores.

Medicina preventiva

La medicina preventiva es la responsable en gran medida de que la esperanza de vida en un país desarrollado haya superado los 80 años, porque está basada en la higiene, vacunaciones, alimentación, etc. Campañas antitabaco, deporte, dieta saludable son cosas que todos podemos hacer, pero no hacerlo bien es el mayor causante de problemas de salud.

Las vacunas han sido claves para la protección de la salud, también el control alimentario -que los alimentos sean sanos-, y el control ambiental del aire que respiramos.

La quimioprofilaxis también es fundamental en medicina preventiva. En las mujeres en edad fértil si los niveles de acido fólico están reducidos el riesgo de tener un embarazo con un feto con espina bífida es más elevado. Y simplemente en la mayor parte de los casos administrando el ácido fólico correcto no se produce espina bífida. Asimismo, la adición de flúor al agua, que redujo las caries, o tener niveles de iodo adecuados han supuesto grandes éxitos en este sentido.

También es importante la detección precoz de la enfermedad. El cáncer de mama es peligroso, pero no cuando está en la mama, sino cuando metastatiza en otros tejidos como cerebro u otros órganos. Y lo mismo sucede con el cáncer de colon. La detección precoz reduce el riesgo individual de que haya una metástasis, por ejemplo en el caso del cáncer de colon determinar hemoglobina en heces.

Medicina predictiva

Hay que distinguir entre políticas públicas de salud y salud individual. Si decimos que tal mutación se asocia a padecer un tipo de cáncer, si es una mutación frecuente habrá muchas personas que desarrollarán el cáncer y, por lo tanto, si el número es importante la salud pública debe actuar en este sentido. En políticas públicas se pueden hacer predicciones si se manejan grandes números, pero en la salud individual no.

Genes y sobrepeso

La obesidad es un gran problema. El 18% de la población mundial padece sobrepeso, en EEUU un 38%, en España supera el 15% y los países más delgados son India, indonesia y Japón.

¿Cuál es el peso de la genética en el problema del sobrepeso? ¿Hay genes que favorecen la obesidad o la delgadez?

En EEUU entre 1969 y 1979 el 74% de los ciudadanos no tenía sobrepeso, 10 años más tarde había bajado la cifra a 63%, y 10 más había bajado a sólo el 39%. Y en los últimos datos sigue reduciéndose la cifra. Pero en estos años el pool de genes no ha cambiado, y aunque se hayan identificado una serie de genes asociados a la obesidad, el culpable no son sólo los genes, sino que depende de los cambios en la alimentación y el medioambiente. En España el número de personas con sobrepeso también está creciendo.

En salud pública hay que tener en cuenta que la obesidad es un factor de riesgo para cáncer, hipertensión, diabetes, enfermedades hepáticas, etc., es decir, para las principales causas de muerte o de complicaciones.

A partir de las secuenciación del genoma hemos obtenido mucha información que nos ha permite avanzar. Sólo por 800 euros es posible secuenciar el genoma de una persona y en unos años tal vez por menos. Pero, ¿qué beneficios para la salud individual tiene tener la secuenciación del genoma de una persona? El valor predictivo asociado a una prueba diagnóstica varía cuando se aplica a poblaciones con índices de prevalencias muy diferentes de la estudiada.

En una persona al secuenciar el genoma se puede encontrar que tiene una mutación en un gen que está relacionada con que metaboliza mal el hierro y lo acumula (esto puede dar lugar a insuficiencia hepática, cirrosis, etc.). Pero si los niveles de hierro en sangre son normales no tiene la enfermedad llamada hemocromatosis, sino que tiene un genotipo asociado a un gen con ese defecto pero el organismo ha conseguido evadirse de la enfermedad por los motivos que sean (por la dieta, etc.). La recomendación en este caso es que siga haciendo la vida normal y que se mida el hierro periódicamente. Sin embargo, si una persona tiene el hierro elevado tiene hemocromatosis y se puede mirar, además, si tiene el gen mutado porque entonces tiene hemocromatosis hereditaria, y se puede ajustar mejor el tratamiento.

En la hipercolesterolemia familiar si hay una mutación en un gen relacionado, si el colesterol es normal no hay que preocuparse, pero si es elevado y la dieta es normal y se trata de un joven posiblemente si merece la pena saber si es o no familiar para personalizar el tratamiento.

Es decir, que no se puede separar el test diagnóstico de la pregunta médica: si tiene el colesterol alto vamos a estudiar porqué, pero sino no. La medicina es individual y tiene que adaptarse a la persona y trabajar en casos concretos.

Los tres factores que influyen más sobre la salud individual son los genéticos, los ambientales y el azar.

Hígado graso

El 30% de los individuos adultos en Europa, EEUU y otras regiones tienen hígado graso. En la mayor parte de los casos el hígado tiene poca grasa, pero en ocasiones acumula mucha grasa. En la mayoría de los casos no pasa nada, no va a tener grandes complicaciones. Pero en un 10-20% de los casos (es decir el 3-4% de los adultos en Europa) tiene una forma de hígado graso llamada NASH (nonalcoholic steatohepatitis, por sus siglas en inglés), la inflamación está produciendo fibrosis. Y el 4% es ya una cifra considerable.

Además es una enfermedad progresiva a cirrosis o a cáncer de hígado. ¿Qué factores influyen? Es frecuente en personas obesas.

A nuestro grupo han llegado 271 personas porque su médico ha sospechado que tenían hígado graso. Para saber si hay grasa se puede hacer una ecografía, pero no se distingue si hay inflamación y la única manera es hacer una biopsia. Pero ésta es una prueba cara y que puede tener complicaciones severas por lo que no es factible hacerla a tantas personas.

Ésta es la enfermedad del hígado más frecuente en la actualidad y va creciendo. Las dos formas más frecuentes de enfermar el hígado son la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la producida por el alcohol.

En nuestro laboratorio si un médico sospecha que un paciente tiene hígado graso le hacemos un test en sangre para clasificarlo. Y los que tienen hígado normal son la gente delgada o pre-obesa. Y por el contrario, cuanto más obesos más probable que tenga inflamación -pero también hay algunos obesos que no la tienen o muy delgados que sí la tienen-. Hay una serie de genes que pueden estar aumentando el riesgo. Por lo tanto hay muchas enfermedades como obesidad, hipertensión, tumores… que aunque tengamos genes que lo relacionan, la información que recibimos de los genes es limitada y es importante que el clínico lo tenga en cuenta.

Todos podemos hacer algo por nuestra salud y es tratar de comer poco y pasear, etc… Tenemos las herramientas para prepararnos y llegar a cierta edad menos deteriorados. En definitiva que tenemos la responsabilidad de tratar de hacer lo posible para evitar ciertas enfermedades.