La nutrigenómica estudia cómo los diferentes componentes de los alimentos, los nutrientes, son capaces de modificar el patrón de expresión de genes, de proteínas y metabolitos, bien para promover la salud o la enfermedad. Por tanto, la nutrigenómica podría definirse como el estudio de los efectos de los nutrientes sobre la salud a través de la modificación del genoma, del proteoma y del metaboloma, y dando lugar a cambios fisiológicos.
Hay muchos estudios que han puesto de manifiesto la capacidad de los nutrientes para regular la expresión génica a través de la modulación de la actividad de distintos factores de transcripción y también mediante la modulación de la actividad de proteínas específicas. Las diferentes dietas pueden modificar distintos patrones de la expresión génica, de la expresión proteica y de la producción de metabolitos.
En los últimos años ha habido un gran desarrollo de las tecnologías -ómicas que han permitido identificar los cambios en la expresión de genes y proteínas, y tener una visión más general al poder detectar cambios en la expresión de miles de genes al mismo tiempo. Todo ello nos permite entender las bases moleculares de la nutrición.
La nutrigenética explica cómo el background genético, la carga genética de un individuo, le confiere susceptibilidad o resistencia al desarrollo de ciertas patologías relacionadas con la alimentación.
Por tanto, para la nutrición personalizada hemos de tener en cuenta la nutrigenómica -cómo los nutrientes afectan a la expresión de nuestros genes – y la nutrigenética -cómo la respuesta al tipo de dieta puede venir condicionada por nuestra carga genética -.
Influencia del tipo de grasa de la dieta
El tipo de grasa puede facilitar o evitar el desarrollo de determinadas patologías asociadas a la nutrición. Por ejemplo es bien conocido que la ingesta de grasas saturadas favorece el desarrollo de obesidad, de la inflamación asociada a la obesidad y de la resistencia insulínica. Por el contrario hay estudios científicos de que la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados podría contribuir a disminuir la inflamación asociada a obesidad y, por tanto, prevenir la resistencia a la insulina.
Los estudio de nutrigenómica están permitiendo conocer los mecanismos moleculares para entender el porqué de estas diferentes acciones entre las grasas saturas e insaturadas.
Adipogénesis
Se trata de un proceso complejo y altamente regulado en el que participan distintos factores de transcripción y cualquier factor que pueda modificar la activación de estos factores de transcripción va a promover la adipogénesis.
El tratamiento con DHA (omega 3) de adipocitos en cultivo disminuye la adipogénesis. Y lo mismo ocurre con EPA pero no con OLA y STA (ácido esteárico y ácido oleico).
Estos mecanismos se han relacionado con la capacidad de los omega 3 para inhibir la expresión del factor de transcripción adipogénico PPAR gamma.
También se han hecho estudios comparativos de otros ácidos grasos, por ejemplo el ácido linoleico conjugado (CLA) en comparación con el ácido linoleico. El CLA es capaz de inhibir la adipogénesis pero no el linoleico. Y esto se debe a su capacidad de inhibir los factores de transcripción adipogénicos PPAR gamma y CBP alfa. Es decir, dependiendo del ácido graso de la dieta se regula de manera diferente la adipogénesis.
El factor PPAR gamma también es clave en la fisiología del adipocito ya maduro porque promueve la sensibilidad a la insulina y facilita la oxidación de grasas. En el adipocito maduro, y en el hígado, se ha observado que los ácidos grasos omega 3 tienen capacidad de estimular el factor PPAR gamma, lo que se relaciona con la mejora en la sensibilidad de la insulina que se ha asociado a la ingesta de omega 3 en algunos estudios.
También se han descrito para algunos ácidos omega 3 propiedades hipolipemiantes, capacidad de reducir los triglicéridos, etc. Y se conoce el mecanismo por el que actúan: son capaces de regular transcripcionalmente el metabolismo de genes lipídicos. En concreto se sabe que estimulan factores de transcripción que promueven la expresión de genes implicados en la oxidación de grasas, por ejemplo PPAR alfa, e inhiben la expresión del factor de transcripción que activa genes lipogénicos, por ejemplo SRBP1 .
Papel del AMPK
También pueden regular la actividad de algunas enzimas o moléculas claves en la regulación del metabolismo, por ejemplo AMPK que está implicado en la regulación de la ingesta en el hipotálamo, en el músculo promueve la oxidación de ácidos grasos libres, la captación de glucosa, la biogénesis mitocondrial, también actúa en tejido adiposo promoviendo la oxidación de ácidos grasos, la lipólisis a nivel del hígado, controlando la secreción de insulina en el páncreas, etc. Es decir, es una molécula con un papel muy importante en el metabolismo y se ha sugerido que los activadores de AMPK podrían ser considerados como una nueva terapia para el tratamiento de la diabetes y de otros desórdenes metabólicos.
Hay evidencias de que a través de la nutrición se puede modular la actividad de AMPK. La AMPK se activa por fosforilación y en un estudio se observó cómo eran los niveles de fosforilación de AMPK en ratas que habían sido alimentadas con una dieta baja o alta en grasas. Se vio que la ingesta de grasas saturadas inhibe la fosforilación y por tanto la activación de AMPK. Por el contrario hay estudios, alguno de nuestro grupo, en los que se demuestra que, tanto en el cultivo como tras la administración de omega 3, se produce una estimulación de AMPK. Y lo mismo sucede en el tejido adiposo de animales a los que se les ha tratado con DHA.
La activación de AMPK tiene capacidad para estimular CGC1 alfa, que es uno de los principales factores implicados en la biogénesis mitocondrial y en la oxidación de lípidos. También existen evidencias de que en obesidad y diabetes hay una disfunción mitocondrial que puede contribuir al desarrollo de las alteraciones asociadas a la obesidad. Por tanto, si conseguimos mejorar la función mitocondrial puede ser una buena estrategia para prevenir estos desórdenes metabólicos. También se ha visto que dependiendo del tipo de ácido graso se pude agravar o prevenir la disfunción mitocondrial.
La biogénesis mitocondrial está suprimida en ratas alimentadas con dieta alta en grasa, hay una disminución del factor de transcripción PGC-1 alfa y del contenido en DNA mitocondrial. Lo mismo ocurre cuando se tratan células con palmitato. Éste disminuye la expresión de PGC-1 alfa y de proteínas mitocondriales en tejido adiposo. Por el contrario, hay estudios que describen la capacidad de los ácidos grasos omega 3 para estimular la biogénesis mitocondrial en el tejido adiposo.
Por tanto podemos concluir que dependiendo del tipo de grasa de la dieta las acciones sobre la expresión de distintos genes y proteínas relacionadas con el metabolismo son diferentes.
Señalización de la insulina
Los diferentes tipos de ácidos grasos afectan de manera diferente en la cascada de señalización de la insulina. Las grasas saturadas han demostrado que interfieren con algunas de estas vías complejas de la señalización. Hay estudios en los que se ve que el palmitato disminuye la señalización de la insulina y la sensibilidad a la insulina, y el tratamiento con ácido graso omega 3 es capaz de activar vías similares a las de la señalización de la insulina.
También hay datos de cómo dependiendo del tipo de ácidos grasos de la dieta se regula de manera diferente la actividad secretora del tejido adiposo. Así se ha visto que el ácido graso omega 3 EPA estimula la secreción de leptina mientras que el CLA la inhibe.
Inflamación asociada a la obesidad
La adiponectina es una adipoquina muy importante por sus propiedades insulinosensibilizadoras, antiinflamatorias, su capacidad de promover la oxidación de ácidos grasos y de activar AMPK. Y hay evidencias de que los ácidos grasos omega 3 estimulan la producción de adiponectina y esto podría ser uno de los mecanismos por los cuales se podrían explicar las acciones beneficiosas en el metabolismo.
Muchos estudios demuestran claramente que disminuyen la infiltración de macrófagos en tejido adiposo. En animales alimentados con dieta alta en grasa si es suplementada con omega 3 vemos que disminuye mucho la inflamación asociada a la obesidad en el tejido adiposo.
Ahora ya sabemos cómo pueden disminuir esa inflamación. Por un lado disminuyendo el reclutamiento de macrófagos proinflamatorios y por otro porque son capaces de interferir con las principales vías de señalización puestas en marcha por los factores proinflamatorios. Por ejemplo inhiben al factor de transcripción NFk beta y también disminuyen la producción de citoquinas proinflamatorias por parte de tejido adiposo como la IL-6 o el factor quimioatrayente de macrófagos.
Los factores proinflamatorios en el tejido adiposo promueven la lipólisis y por tanto el aumento de los ácidos grasos libres y ese incremento se ha relacionado con el desarrollo de resistencia a la insulina, por ello es importante poder prevenir las acciones lipolíticas asociadas a las citoquinas proinflamatorias. En algunos estudios de nuestro grupo se puede ver cómo los omega 3 pueden prevenir la lipólisis inducida por el TNF alfa como por la IL-6.
Y ahora conocemos que esta acción inhibitoria de la lipólisis se lleva a cabo a través de la activación por la fosforilación de la lipasa sensible a hormonas en el residuo serina 565. Al fosforilar este residuo se inhibe la actividad de HSL y por lo tanto disminuye la lipólisis.
Resolvinas y protectinas
A partir de los ácidos grasos omega 3 se forman una serie de mediadores lipídicos endógenos con unas potentes capacidades antiinflamatorias y pro resolutivas de la inflamación que se han denominado resolvinas y protectinas.
En general, a partir de los omega 6 se suelen formar mediadores lipídicos proinflamatorios mientras que a partir de los omega 3 se forman los mediadores lipídicos con potentes propiedades antiinflamatorias.
En un estudio de la Universidad de Barcelona observaron que tras la administración de omega 3 se producía un incremento en mediadores lipídicos antiinflamatorios y se acompañaba de un incremento en la producción de adiponectina, PPAR gamma y del sustrato del receptor de insulina. Y si en lugar de omega 3 se tratan directamente con los mediadores lipídicos derivados de los omega 3 se ve claramente cómo mejora mucho las sensibilidad a la insulina en los animales tratados con resolvina D1 y mejora mucho la señalización de la insulina, disminuye las citoquinas proinflamatorias, aumenta la adiponectina y la activación de AMPK.
Las grasas poliinsaturadas disminuyen la inflamación y la insulinorresistencia, pero ¿es cierto para toda la población? Hay evidencia en los animales de que el genotipo afecta a la respuesta a los omega 3. Por ejemplo ratones que carecen de APMk alfa 2 no responden a los omega 3 y lo mismo sucede en humanos. Se ha visto que hay un grupo que no responde a los efectos hipolipemiantes y esta falta de respuesta se ha asociado a la presencia de mutaciones en algunos genes concretos.
Conclusiones
El desarrollo de la genómica nutricional está permitiendo entender cómo el genoma, la nutrición y la salud interaccionan. En concreto la nutrigenómica nos permite descifrar las vías moleculares reguladas por los nutrientes y otros componentes bioactivos de los alimentos, así como su potencial aplicación para el tratamiento o la prevención de los desórdenes metabólicos. Y el mayor desafío será trasladar todos estos conocimientos a guías dietéticas que nos permitan proveer el consejo más adecuado para la nutrición individual y personalizada.
