El trabajo, realizado con modelos animales de laboratorio, está dirigido por la profesora Carme Caelles, del Grupo de Señalización Celular del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (Facultad de Farmacia UB), en colaboración con el equipo del Dr. Ramon Gomis, del Hospital Clínic de Barcelona – IDIBAPS.

El artículo publicado en Diabetes se centra en el estudio de la diabetes de tipo 2, que es la más frecuente entre la población (afecta al 85-90% de los diabéticos). Esta patología, que puede cursar sin sintomatología clínica durante años, acaba produciendo hiperglucemia debido a la resistencia a la insulina. Es decir, en este tipo de diabetes, los tejidos no responden a la señal de esta hormona y, en consecuencia, las células no pueden captar la glucosa (principal fuente de energía para el organismo). Como respuesta, las células β del páncreas producen un exceso de insulina que acaba generando hiperplasia pancreática.

Desde el ámbito farmacológico, la diabetes de tipo 2 se puede tratar con fármacos como las sulfonilureas, que aumentan la producción de insulina y facilitan la captación de glucosa en el metabolismo celular (acción antihiperglucémica). Otros medicamentos, como la metformina, también pueden utilizarse porque limitan la síntesis de glucosa que realiza el hígado.

Estudiando las vías de señalización moleculares

El artículo se centra en la acción de unos fármacos distintos, las tiazolidinedionas (TZD), antidiabéticos orales que reducen la resistencia a la insulina y facilitan que los tejidos sean más sensibles a la acción de esta hormona. Tal y como explica la profesora Carme Caelles, en su laboratorio del Parque Científico de Barcelona, “todavía no se conoce lo suficiente el mecanismo de acción de las TZD. Se ha identificado su receptor (el PPARγ), pero no se sabe todavía cómo actúan a nivel molecular”.

En un artículo anterior, publicado en Diabetes en 2007, los investigadores pudieron constatar que las TZD inhibían la quinasa JNK (c-Jun N-terminal quinasa), un transductor de señales bioquímicas que inhibe la señalización de insulina y se relaciona con la resistencia a la insulina. “En aquel momento -continúa Caelles-, constatamos que la acción farmacológica de las TZD pasa por la inhibición de la JNK, y que este efecto es más efectivo en tejido adiposo, donde se expresa mayoritariamente el PPARγ”.

La acción de las TZD, ¿es también efectiva sobre el páncreas?

Los autores del trabajo aportan la primera evidencia de que las TZD también pueden tener una acción farmacológica sobre las células β pancreáticas -productoras de insulina- y abren nuevas vías de estudio de la acción de estas drogas sobre el control del metabolismo de la glucosa. El modelo de estudio, un ratón transgénico que permite activar selectivamente la quinasa JNK en los distintos tejidos, ha constituido un sistema in vivo excelente para comprobar el mecanismo de acción de las drogas TZD.

Según las conclusiones, la activación de la JNK es condición suficiente para imponer la resistencia a la insulina central -es decir, en la célula β pancreática-, que genera un fenotipo de intolerancia a la glucosa en el modelo experimental de ratón. Curiosamente, esto no se corresponde con ninguna alteración morfológica o estructural en los islotes pancreáticos: de hecho, y a pesar de lo que se había publicado hasta ahora en la bibliografía científica sobre trabajos en líneas celulares, la célula β pancreática no muere por la mera activación de la JNK.

La profesora Caelles subraya que “se sabía que las células β del páncreas también tenían el receptor PPARγ, pero hasta ahora no se había descrito que las TZD actuaran en la resistencia central a la insulina. Todas las acciones farmacológicas descritas se habían atribuido a la expresión del receptor en tejidos periféricos, como por ejemplo el adiposo (resistencia a insulina periférica)”.

Diabetes, obesidad e inflamación

Muchos estudios científicos constatan la conexión entre las vías de señalización molecular de la diabetes, la obesidad y la inflamación. “Durante un proceso de inflamación, también se activa la quinasa JNK”, explica Caelles. “En la diabetes de tipo 2 -continúa-, la demanda extra de insulina genera una hiperplasia pancreática que tiene un componente inflamatorio. La obesidad también se asocia a un proceso inflamatorio crónico de grado bajo, lo que podría explicar su conexión con la resistencia a la insulina. Así pues, con la obesidad, el tejido adiposo va reclutando células del sistema inmune, y aumentan los niveles de los mediadores inflamatorios (interleucinas, etc.). Dado que la quinasa JNK está activada en todo este proceso, la insulina pierde la capacidad de regular el metabolismo de la glucosa”.

El equipo científico que dirige Carme Caelles está especializado en el estudio de los mecanismos de regulación de distintas vías de señalización en procesos celulares fundamentales para el metabolismo. A raíz de los últimos resultados científicos, el equipo está impulsando nuevas líneas de trabajo en los modelos animales para estudiar la respuesta fisiológica y bioquímica de las células β en condiciones extremas (dieta rica en grasas, resistencia a insulina periférica, etc.) y para conocer la evolución de los mecanismos de resistencia a la insulina por el envejecimiento.