Influencia de la dieta y el estado nutricional en la utilización y acción de los fármacos
Una interacción entre alimentos y xenobióticos ocurre cuando se modifican los efectos de los medicamentos por la administración anterior, simultánea o poco después de alimentos; y también los medicamentos pueden influir sobre los alimentos y los nutrientes.
En toda interacciona hay un fármaco o un nutriente cuya acción se modifica y otros que actúan como desencadenantes de dicha interacción. En algunos casos la interacción es bidireccional como ocurre con los folatos y la fenitoína. En general las interacciones se asocian con un resultado negativo sobre la clínica del paciente, pero no siempre es así.
Hasta principios de la década de los 90 las interacciones entre medicamentos y alimentos se consideraban en general anecdóticas y con frecuencia de escaso interés clínico. Actualmente se reconoce su importancia tanto para los profesionales como en los pacientes.
Hay descritas interacciones para algo más de 300 fármacos, no obstante la prevalencia de las interacciones es inferior a la que ocurre entre los fármacos. También es cierto que es menor su gravedad, a pesar de haberse reconocido algunos casos con resultado de muerte , en general llegan a ser graves en un 10-50% de casos documentados, de gravedad moderada sobre el 50 % y de escasa o nula significación clínica algo más del 40%.
El número de publicaciones sobre interacciones va creciendo. Respecto a las base de datos, MicroMedex es la que representa un mayor número de interacciones (casi 200), seguida del Boletín Oficial Terapéutico del Consejo General de Colegios de Farmacéuticos, del American Hospital Formulary Services ( AHFS) y, por último, de Clinical Pharmacology .
El objetivo de la farmacoterapia es alcanzar la máxima eficacia con el mínimo riesgo de toxicidad o de efectos indeseables. Los procesos farmacocinéticos que sufre un medicamento van desde la forma farmacéutica de administración, absorción, distribución, metabolismo, hasta la excreción. En todos los procesos vamos a encontrar algún tipo de interacción.
Variabilidad de la respuesta
Desde que se prescribe una dosis hasta que aparece el efecto farmacológico hay una serie de procesos (farmacocinéticos, farmacodinámicos u otros) que pueden influir en la variabilidad de la respuesta: desde la dosis prescrita, que se la tome el paciente, que lo haga correctamente. Existe variabilidad farmacocinética, farmacodinámica y, finalmente, las interacciones pueden influir tanto sobre procesos farmacocinéticos como farmacodinámicos y en su conjunto hace que exista esa gran variabilidad entre la dosis y el efecto farmacológico.
Hay una serie de factores como ingesta calórica, ayuno, horarios y consumo de la comida, método de preparación de los alimentos, presencia de metilxantinas (cafeína), vitaminas, etanol, minerales, fibra dietética, aditivos, contaminantes, componentes macromoleculares de la dieta o la obesidad, que van a tener influencia sobre la constitución genética y por lo tanto también sobre la repuesta terapéutica.
Parámetros medibles
¿Cómo medimos los cambios que pueden ocurrir sobre los procesos farmacocinéticos que son los más conocidos en este tipo de interacciones? Parámetros como la concentración máxima, el área bajo la curva o la semivida o constate de eliminación nos van a marcar la exposición del organismo a un determinado fármaco y por lo tanto la intensidad de la respuesta. Y los alimentos van a tener influencia sobre los proceso farmacocinéticos y farmacodinámicos.
Sobre la absorción. Administración vía oral
Cuando los medicamentaos se administran por vía oral se pueden producir una serie de procesos que, influidos por los alimentos, alteran la magnitud o la velocidad de la biodisponibilidad de los fármacos, es decir, la cantidad con la que el fármaco se incorpora a sangre y también la velocidad a la que lo hace.
Para que el fármaco se absorba puede ser necesario según la forma farmacéutica, que previamente se libere, se disuelva en el medio acuosos del tracto gastrointestinal, que acceda a la zona donde se absorberá pasando a sangre donde a través del sistema porta pasará finalmente a la vena cava, al hígado y de aquí al resto del organismo.
Los alimentos pueden producir los siguientes cambios: se pueden formar quelatos o complejos insolubles, se puede adsorber el fármaco con algún componente de la dieta (por ejemplo fibra), puede haber cambios en la solubilidad del fármaco, aumento de la viscosidad del medio que impida que el fármaco entre en contacto con la mucosa donde se absorbe, interferencias en el mecanismo de trasporte, cambios en el metabolismo presistémico, alteraciones en el pH gastrointestinal, ecuaciones redox, cambios en el tiempo de vaciado gástrico, variaciones en la motilidad intestinal, etc.
Ejemplos diversos
Como ejemplos de formación de complejos tenemos los productos lácteos con fenitoína y el ciprofloxacino con calcio (que baja hasta un 30% su absorción).
Por su parte la fibra disminuye la absorción de lovastatina, y se ha podido comprobar que cuando se administran conjuntamente aumentan las LDL, sin embargo la comida en general parece que aumenta la biodisponibilidad de lovastatina.
Los cambios en la solubilidad pueden ser pH dependientes, así vemos que indinavir (tratamiento para sida) se toma en ayunas ya que a pH mayor de 3 (se produce cuando se toman alimentos) disminuye su solubilidad y consecuentemente su biodisponibilidad. Con el saquinavir pasa lo contrario.
La elevada viscosidad también puede actuar como barrera especialmente en fármacos con una escasa solubilidad. También podemos encontrar cambios en el tiempo de vaciado gástrico, en la motilidad intestinal, etc.
En el tubo digestivo el fármaco tiene que atravesar la pared intestinal y en este punto se pueden encontrar fenómenos competitivos con trasportadores específicos. Por ejemplo en dietas ricas en proteínas algunos fármacos pueden absorberse menos porque el trasportador compite con el fármaco. Podemos encontrar en la pared intestinal que haya pérdida por metabolismo previo, eso es típico de algunos citocromos como el P450, que es el que inhibe el zumo de pomelo. Vía porta llegamos al hígado donde también podemos encontrar fenómenos de competencia en el metabolismo hepático y pérdidas en el biodisponibilidad por efecto de primer paso y, finalmente, llegamos a sangre. Algunos componentes de los alimentos también pueden modificar por inducción o inhibición el metabolismo de primer paso.
En situación de ayuno o con una comida ligera el tiempo de vaciado es más pequeño que cuando se administra una comida copiosa. En un estudio se vio la enorme variabilidad del tiempo de vaciado gástrico, sobre todo con una comida pesada, que va desde 3 horas a más de 10 horas. La influencia es menor en el tiempo de tránsito intestinal.
Longitud anatomía de reserva es la diferencia entre la longitud útil de absorción y la longitud que necesita el fármacos para absorberse completamente, si esta última fuera de 100 cm y el fármaco se puede absolver en todo el intestino delgado (300 cm) tendríamos unos 200 cm de reserva, así las influencias van a ser menores que cuando la longitud el tramo intestinal es menor.
La longitud depende también de la constante de absorción y de la velocidad de tránsito intestinal, que es de 1-2 cm por minuto. El tiempo de tránsito por el intestino delgado es de 3-3,5 horas y se necesitarían aproximadamente 5 semividas de absorción para absorber el 95% de las dosis. Una longitud útil de absorción limitada aumenta el riesgo de que los alimentos condicionen la absorción de los fármacos, especialmente a través de proteínas trasportadoras, pero también cuando existe difusión pasiva.
Cuando existen esta ventana de absorción en el perfil de concentraciones versus tiempo en la gráfica se observa una caída brusca tras la concentración máxima a diferencia de lo que se observa cuando no existe esta ventana, en que el proceso es más suave.
El pH favorece la absorción: en función del pk del fármaco se pueden encontrar zonas totalmente ionizadas como los fármacos que tiene un pk entre 7-8, que se encuentran totalmente ionizados en el estómago. Existen formas farmacéuticas que se adaptan.
Sobre la velocidad de absorción, en general los alimentos parece que disminuyen la velocidad y cuando se necesita un efecto rápido suele ser aconsejable administrar el medicamento con el estómago vacío y con líquido. Pero no siempre es perjudicial la reducción en la velocidad de absorción como por ejemplo en el carbonato de litio donde los efectos adversos están ligados a su concentración máxima y al disminuir la velocidad de absorción hace que la concentración máxima sea más baja y que los efectos adversos (temblores, poliuria, debilidad, náuseas, vómitos) sean menores.
Otras posibles influencias de los alimentos sobre los medicamentaos administrados por vía oral podrían ser la protección de la mucosa de la acción irritante de los ácidos. Las dietas que enlentecen el vaciado gástrico pueden favorecer la absorción como cefuroxima axetilo o bien disminuirla como la levodopa. Los alimentos pueden favorecer la agitación mecánica y en este caso se facilitaría la solubilidad de fármacos poco solubles como el diazepam. Los alimentos también pueden aumentar el pH del estómago y esto influye sobre la absorción. Puede haber reacción redox, en algunos casos favorables como administrar vitamina C, que hace que el hierro pase de su estado de oxidación 3 a 2, que es como realmente se absorbe. Por otro lado hay algunos alimentos como el zumo de pomelo que actúan sobre la glicoproteína P de la pared intestinal y tienen el efecto contrario a la inhibición del citocromo p450.
El omeprazol (que se utiliza muy frecuentemente) es una base débil, tiene un pk de 4, se absorbe en el intestino delgado y a través de la sangre llega a la célula parietal que es donde actúa. A pH fisiológico la molécula no está cargada, atraviesa bien las membranas biológicas, y puede pasar a sangre, pero a pH ácido del canalículo secretor de la célula parietal se protoniza y queda atrapado. El omeprazol es un pro fármaco que se tiene que trasformar en un derivado tetracíclico sulfonamido para unirse a residuos de cisteína de la bomba de protones y así la inhibe. Esto implica una acción larga del omeprazol. Pero si se administra con alimentos al estar estimulada la secreción ácida sube su eficacia ya que hay mayor número de células parietales activadas.
Sobre la distribución
Una dieta rica en proteínas disminuye la eficacia de la levodopa. Esta pérdida de eficacia se puede dar tanto con nutrición normal como en parenteral.
Con el melfalan, que se utiliza en el neuroblastoma, ocurre lo mismo, compite con trasportadores de aminoácidos neutros de cadena larga por lo que es recomendable no adminístralo junto con una dieta rica en proteínas.
Los fármacos circulan unidos a proteínas plasmáticas, de manera que el estado nutritivo o el aporte proteico de la dieta pueden alterar las uniones a proteínas plasmáticas.
Por otro lado, los ácidos grasos pueden producir desplazamientos en la unión. Esto es importante cuando los fármacos van fuertemente unidos (más del 90%) como ocurre con la fenitoína, y cuando su intervalo terapéutico es estrecho. Esto tiene importancia clínica en algunos medicamentos como el midazolam, la warfarina o el acenocumarol.
Sobre el metabolismo
Los alimentos pueden modificar el metabolismo de los fármacos lo que se puede traducir en variaciones en la biodisponibilidad por efecto del primer paso hepático, y en la eliminación del fármaco.
En fármacos con acusado efecto de primer paso los alimentos pueden aumentar la biodisponibilidad, es lo que ocurre con el propanolol, metoprolol, aspirina, amitriptilina, morfina, codeína… pero no se modifica si el fármaco no presenta efecto de primer paso como ocurre con el labetalol.
Las dietas hipocalóricas hipoproteicas disminuyen la velocidad metabólica con algunos fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, teofilina, hipoglucemiantes orales, y cloranfenicol. Y las dietas hipolipídicas disminuyen la actividad del sistema microsomal como se ha observado con la teofilina.
Respecto a los aditivos y contaminantes hay que considerar las vitaminas que pueden actuar como cofactores de enzimas e inducen el metabolismo. Este efecto se ha observado en casos de ciertos hábitos dietéticos, como suplementación de ácido fólico y piridoxina, que ha disminuido la acción farmacológica de la fenitoína. Los aditivos como el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno son inductores enzimáticos, algunos contaminantes son inductores como los organohalogenados y otros son inhibidores como los organofosforados y metales pesados.
Algunos componentes de alimentos como los flavonoides, la quercetina (presente en frutas y vegetales), son inhibidores enzimáticos e interaccionan con midazolam, saquinavir, ciclosporina y el mismo efecto se observa con el pomelo.
El pomelo y la carambola actúan como inhibidores del citocromo P3A4 y la hierba de San Juan actúa como estimulante. Los inductores del citocromo 1A2 son la carne a la brasa, coles de Bruselas, brócoli, crucíferas, e inhibidor es el ciprofloxacino.
Sobre la excreción
La excreción es el resultado de la filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular. El principal factor que puede influir sobre la excreción renal del fármaco es el pH de la orina que varía como consecuencia de la alimentación. Por ejemplo la carne, los quesos y los pasteles son capaces de acidificar la orina. Por el contrario la leche, las verduras, y las legumbres (excepto las lentejas) son alcalinizantes.
La fracción responsable de alterar el pH son las cenizas y no el alimento entero, como podemos ver con el zumo de naranja que aunque es ácido el resultado en la orina es alcalinizante.
En la reabsorción tubular una interacción interesante es la competición que se establece entre el litio y el sodio, por lo que una concentración de sodio elevada procedente de la dieta reduciría una excreción aumentada de litio. Esta interacción es relevante ya que el litio tiene un intervalo terapéutico estrecho.
La dieta rica en proteínas o los aminoácidos vía parenteral incrementan la velocidad de filtración glomerular. Y parece ser que el glucagón pancreático podría ser el responsable de este aumento de excreción.
Interacciones farmacodinámicas
Se producen algunos efectos sinérgicos cuando se toma arroz que tiene efecto astringente o ciruelas con efecto laxante al tomarlos con medicamentos astringente o laxantes.
Otros ejemplos: La piridoxina evita la fotosensibilización producida por la amiodarona que inhibe la síntesis de melanina; los nitritos y nitratos pueden ejerce un efecto agonista con fármacos colinérgicos e hipotensores, y antagonista con epinefrina y norepinefrina.
Estados nutritivos sobre la acción de los fármacos
La desnutrición calórico-proteica es el tipo de desnutrición más importante con diversos déficits concurrentes, muchos de éstos interaccionan de forma importante con la respuesta a los medicamentos.
Existe una alta prevalencia de desnutrición en los pacientes hospitalizados, casi hasta el 50%, incluso en los pacientes geriátricos podría llegar hasta el 60%. La desnutrición calórico-proteica puede afectar a diversos órganos y sistemas: tracto gastrointestinal, hígado, riñones, sistema cardiovascular, aparte de la cantidad de albúmina disponible para trasportar fármacos, etc.
Por otro lado, en la obesidad los procesos farmacocinéticos también se encuentran alterados. La absorción no parece que se afecte, al menos la vía oral. En la distribución existe un cambio en el volumen de distribución que precisa ajustes en función de si el medicamento es lipo o hidrosoluble. La albúmina no presenta cambios pero si la alfa glicoproteína ácida que también trasporta fármacos fundamentalmente básicos y por lo tanto disminuye la fracción libre de esos fármacos.
En cuanto al metabolismo, la obesidad produce un aumento del flujo sanguíneo hepático, la reacción de sulfatación y de glucuronidación se ven afectadas, y los ejemplos son el oxazepam y lorazepam.
Y, finalmente, la obesidad hace que en la excreción se aumente el aclaramiento renal y en fármacos como la digoxina, cimetidina, los antibióticos aminoglucósidos como la vancomicina habría que modificar la dosis.
Conclusiones
El interés por las interacciones va en aumento. Tanto los alimentos como la obesidad y la desnutrición pueden producir cambios en la respuesta a los medicamentos, por lo que es necesario estar atentos. En general la gravedad de las posibles interacciones no es acusada, pero en algunos medicamentos de estrecho intervalo terapéutico y con algunos alimentos como el queso y los lácteos estas interacciones pueden ser importantes.
Por lo tanto el profesional que prescribe y los que realizan el seguimiento farmacoterapéutico deben de tomar medidas para prevenir las interacciones graves.
