La obesidad se define como un exceso de grasa corporal. Es una enfermedad compleja en la que están implicados múltiples factores, no solamente unos malos hábitos dietéticos y un estilo de vida sedentario, sino que también es bien conocido que hay causas genéticas y epigenéticas que contribuyen en la susceptibilidad que una persona puede tener al desarrollo de obesidad.
Es importante que se conozca la etiopatología de la obesidad y que se pueda controlar el desarrollo de la misma porque tiene asociada el desarrollo de múltiples patologías. La obesidad predispone a la diabetes tipo II, hipertensión, resistencia a la insulina, apnea del sueño, aterosclerosis e incluso a ciertos tipos de cáncer.
Dianas para el tratamiento
La obesidad se produce cuando hay un desequilibrio entre la ingesta y el gasto energético con lo cual todo lo que promueva la inhibición de la ingesta y la reducción del apetito y estimule el gasto energético va a favorecer que disminuya la prevalencia de obesidad.
Para el control de las señales de saciedad se puede actuar en el control de la absorción intestinal, de la digestión y absorción de grasas, en el procesamiento de los nutrientes por el hígado -que es un órgano de almacenamiento de grasas a corto plazo-, en la oxidación de la misma por el músculo, y también el tejido adiposo tiene un papel fundamental en la obesidad porque es donde se almacena el exceso de grasa en forma de triglicéridos y desde donde se moviliza la grasa cuando estamos en balance energético negativo. Por lo tanto hay múltiples dianas en las que se puede actuar.
El tejido adiposo ha adquirido mucha importancia porque aparte de ser un órgano de almacenamiento es un órgano secretor importante que envía señales de saciedad, por ejemplo, al cerebro o envía señales que pueden regular la función intestinal, muscular y la hepática a través de una serie de moléculas secretadas por el tejido adiposo que se llaman adipoquinas. Parte de nuestra investigación se ha centrado en estudiar la regulación de estas adipocitoquinas por los nutrientes.
Obesidad e inflamación
Sabemos que la obesidad se considera un estado inflamatorio crónico de bajo grado porque existe un aumento de marcadores sistémicos de inflamación asociados a la obesidad y se piensa que este incremento en la inflamación es uno de los mecanismos por los cuales se facilita el desarrollo de estas patologías asociadas a la obesidad. Por tanto si frenamos el desarrollo de la inflamación en obesidad podremos prevenir el desarrollo de muchas de las patologías asociadas.
Se piensa que el origen de este estado inflamatorio asociado a la obesidad tiene lugar inicialmente en el tejido adiposo. Los adipocitos hipertrofiados de una persona obesa cambian su patrón secretor hacia un patrón en el que están incrementadas las citoquinas proinflamatorias y disminuidas las antiinflamatorias. Además el hecho de que aumenten las citoquinas proinflamatorias o las quimiocinas proinflamatorias hace que se atraigan hacia el tejido adiposo macrófagos de tipo 1 –proinflamatorios- y disminuyan los de tipo 2-antiinflamatorios-. Es decir, hay un incremento inicial de la inflamación en el tejido adiposo que finalmente afecta a nivel sistémico a otros órganos metabólicos clave como el hígado, el músculo, etc. Por tanto si controlamos la inflamación en el tejido adiposo podremos reducir el estado inflamatorio asociado a la obesidad.
En este contexto es importante estudiar como los distintos nutrientes o los componentes bioactivos de los alimentos nos pueden ayudar a regular los genes que controlan el metabolismo, el balance energético y también el estado inflamatorio. Así en los últimos años se ha realizado mucha investigación para tratar de comprender cómo los compuestos bioactivos de los alimentos son capaces de enviar señales de salud o enfermedad a nuestro genoma, proteoma, etc.
Diferentes proyectos
Si lo que interesa es controlar la inflamación y el estrés oxidativo que va a asociado a la inflamación probablemente suplementar las dietas con compuestos con actividad antioxidante o antiinflamatoria puede ayudar a mejorar la obesidad o las complicaciones asociadas. Así uno de los proyectos consiste en estudiar los efectos de un antioxidantes, el ácido lipoico y de los ácidos grasos omega-3, en concreto con el ácido eicosapentaenoico (omega-3 de origen marino) y analizar sus potenciales aplicaciones en obesidad. Hemos utilizado modelos animales, celulares y también hemos hecho alguna intervención nutricional en humanos. Además queremos saber, no sólo si mejora o no, sino el porqué, es decir, estamos buscando las bases moleculares de la nutrición, saber cuáles con los mecanismos por los que estas moléculas ejercen sus acciones.
Otro proyecto analiza el papel de algunas citoquinas de la familia de las interleucinas 6, como cardiotrofina 1, en obesidad y resistencia a la insulina. El papel de estas citoquinas es controvertido, parece que son proinflamatorias pero también parece que tienen efectos beneficiosos en el metabolismo glucídico y lipídico.
Y finalmente también hablaré del proyecto en el que estamos trabajando actualmente.
Ácido lipoico y obesidad
Hemos centrado nuestros estudios en conocer los efectos celulares y moleculares del ácido lipoico en obesidad porque se había descrito que es un antioxidante muy importante presente en algunos alimentos (tanto de origen animal como vegetal), es un cofactor muy importante para enzimas mitocondriales, y en algunos estudios previos se había descrito su acción anti-obesidad en roedores y recientemente algunos sugieren que podría ser efectivo en humanos. Y también son muy conocidas sus acciones beneficiosas en el metabolismo lipídico y glucídico.
Estudiamos si era capaz de prevenir el desarrollo de obesidad en un modelo animal en el que inducíamos obesidad con dieta alta en grasa saturada. Y hemos visto que es capaz de prevenir el desarrollo de obesidad cuando a los animales se les pone unas condiciones obesogénicas. Hoy sabemos que tiene capacidad dosis dependiente de disminuir la ingesta, también se han descrito los mecanismos a través de APM quinasa, y reduce la absorción intestinal de azúcares. Asimismo hemos encontrado que tiene efectos sobre el hígado, es capaz de prevenir la esteatosis no alcohólica favoreciendo la oxidación de grasas disminuyendo su acumulación.
Hemos realizado muchos estudios en tejido adiposo porque hemos visto que en modelo animal es capaz de reducir el tamaño del tejido adiposo. Cuando suplementamos la dieta con ácido lipoico disminuye el tamaño del tejido adiposo. Hoy sabemos que es porque es un agente lipolítico importante, que además estimula la oxidación de las grasas, reduce la lipogénesis y estimula la función mitocondrial.
En relación a unas adipoquinas que secreta el tejido adiposo, y que son señales importantes para otros tejidos, sabemos que el ácido lipoico estimula la producción de adiponectina en vivo, reduce la de leptina y la quemerina (que es una citoquina proinflamatoria), con lo cual estaría favoreciendo el aumento de adipoquinas antiinflamatorias y disminuyendo las proinflamatorias. Por lo tanto sabemos algo más de los mecanismos por los cuales esta molécula puede tener potenciales acciones beneficiosas en obesidad.
Cardiotrofina 1
La familia de IL-6 está compuesta por varias citoquinas que señalizan a través del receptor gp-130. Nuestro estudio se ha centrado en la cardiotrofina, que es una de estas citoquinas.
Encontramos que los ratones que carecen de cardiotrofina se van haciendo obesos con la edad y además hiperglucémicos e hiperinsulinémicos, desarrollando un cuadro similar al de síndrome metabólico humano. Y lo curioso es que se hacen obesos a pesar de que comen menos que los ratones normales y su obesidad se debe a una disminución en el gasto energético. El porqué todavía no lo sabemos.
Si la falta de cardiotrofina favorece el desarrollo de obesidad en la edad adulta, ¿qué pasa si tratamos a los ratones con cardiotrofina? Hemos visto que si los tratamos con cardiotrofina disminuye mucho su ingesta, pierden peso y mucha cantidad de grasa y tienen un gasto energético más elevado. Y por supuesto mejoran también todos los componentes relacionados con las complicaciones asociadas a obesidad.
Papel de los ácidos grasos omega-3
Es bien conocido que la ingesta de grasa saturada promueve el desarrollo de obesidad, inflamación e insulinorresistencia, mientras que hay estudios que apuntan que la ingesta de grasa poliinsaturada, en este caso ácidos grasos omega-3, podría prevenir la inflamación asociada a la obesidad y la resistencia insulínica.
Hemos hecho estudios en modelos animales de obesidad y en cultivos celulares para tratar de entender porque mecanismos los omega-3, en concreto el EPA, son capaces de reducir la inflamación o de prevenir la alteración de la función secretora del tejido adiposo, del músculo y del hígado.
El EPA a nivel del hígado reduce la expresión de genes lipogénicos, ocurre lo mismo en músculo, y en el tejido adiposo modula la producción de adipoquinas incrementando las antiinflamatorias y disminuyendo las proinflamatorias.
También hemos investigado si es capaz de antagonizar los efectos inducidos por citoquinas proinflamatorias, como el TNF alfa, que es una citoquina típica implicada en inflamación. Hemos sometido a los adipocitos a un desafío con TNF alfa, y hemos visto que las citoquinas proinflamatorias son lipolíticas, causan insulinorresistencia, y sin embargo cuando ponemos EPA en el medio de cultivo es capaz de inhibir estas acciones de las citoquinas proinflamatorias. Es decir tiene acciones antiinflamatorias porque es capaz de bloquear las rutas de señalización y las metabólicas activadas por las citoquinas proinflamatorias.
En los últimos años se ha descubierto que los ácidos grasos, tanto los omega-3 como los omega-6, sirven como precursores de mediadores lipídicos que juegan un papel importante en la regulación de la inflamación. En general se puede afirmar que la mayor parte de los mediadores lipídicos derivados de los omega -6, por ejemplo el ácido araquidónico, son mediadores lipídicos proinflamatorios; mientras que los mediadores lipídicos que se originan en nuestro organismo a partir de los omega-3, tanto EPA como DHA, son mediadores lipídicos con potentes propiedades antiinflamatorias y pro resolutivas de la inflamación.
Por tanto conocemos algo más de los posibles mecanismos por los cuales los omega-3 pueden ejercer sus acciones antiinflamatorias en obesidad, que es a través de la producción de estos mediadores lipídicos, como son las resolvinas, protectinas, maresinas, etc. Hay algunos estudios que sugieren que pueden ser importantes en el control de la inflamación asociada a la obesidad.
Uno de los proyecto actuales en los que estamos trabajando es el estudio las potenciales aplicaciones en obesidad, inflamación e insulinorresistencia de estos mediadores lipídicos bioactivos derivados de los omega-3. Queremos estudiar sus efectos en modelos animales de obesidad y cultivos celulares y ver si son eficaces en contrarrestar la inflamación y las complicaciones asociadas a la obesidad.
Conclusiones
-La obesidad está asociada con un riesgo incrementado de patología inflamatoria.
-Es una patología compleja de origen multifactorial.
-La nutrición está considerada como un factor medioambiental a largo plazo modificable, es decir a través de la nutrición se puede prevenir o favorecer el desarrollo de obesidad o de sus complicaciones asociadas.
-Por ello la genómica nutricional es muy importante porque nos va a ayudar a comprender cómo los nutrientes envían señales de salud o enfermedad a nuestros genes, a nuestro metabolismo.
