Influencia de los fármacos en la utilización de la dieta y el estado nutricional
Los fármacos pueden afectar al estado nutricional del individuo a través de la alteración de los procesos de ingesta, absorción, metabolismo y excreción de los nutrientes de la misma manera que los alimentos o nutrientes pueden afectar a los fármacos. Y esto puede dar lugar a una deficiencia nutricional general (malnutrición) o una deficiencia nutricional específica cuando afecta a un nutriente específico.
Ácido fólico
Los nutrientes que presentan el mayor número de interacciones con los fármacos son las vitaminas, y concretamente el ácido fólico.
Los folatos los ingerimos a través de los alimentos, normalmente en formas oxidadas con varios residuos glutámicos, y en la digestión eliminamos esos residuos glutámicos para poderlos absorber mejor, y una vez los folatos están en el interior de la célula se tienen que reducir dos veces para adquirir su funcionalidad vitamínica. Después los folatos participan fundamentalmente en el metabolismo de unidades de carbono y así participan en la síntesis de purinas, timidilato, ADN o en el ciclo de la metionina.
Si por algún motivo la reducción de los folatos se encuentra impedida no se puede sintetizar ADN y la célula muere. Y ese es precisamente el mecanismo de acción de algunos fármacos con los inhibidores de la dihidrofolato reductasa o los antimetabolitos del ácido fólico entre los que se encuentran el metotrexato (citostático), trimetoprim (antibiótico), pirimetamina (antimalárico) o aminopterina (inmunosupresor). Y hay otro grupo de fármacos que inhiben la síntesis del timidilato que alteran el ciclo de los folatos que también tienen aplicación como citostáticos como el 5-fluorouracilo y 5-fluorodeoxiuridina.
El metotrexato sigue siendo uno de los tratamientos de elección en la artritis reumatoide y también se usa en la psoriasis reactiva.
Estos fármacos, como el metotrexato, tienen una mayor afinidad por la célula bacteriana o cancerosa en la que provocan el efecto antifolato pero también pueden afectar a las células normales y esto es lo que se manifiesta como efectos adversos. En animales altera completamente todo el ciclo de los folatos a nivel hepático alterando su distribución y, sin embargo, órganos como el cerebro parecían más resistentes al efecto antifolato del metotrexato.
En un experimento reciente se administró metotrexato a animales y ese efecto antifolato lo que provoca son los efectos adversos de tipo hematológico, se interrumpe la eritropoyesis. De hecho se observaron unas reducciones importantes en las concentraciones de hemoglobina, hematocrito o eritrocitos.
Como se genera una deficiencia nutricional la única manera de evitarla es administrar el nutriente afectado y cuando a los animales les dimos el metotrexato junto con una dieta enriquecida con ácido fólico observamos que los efectos hematológicos eran mucho menores y no se desarrollaban los efectos adversos. Con lo cual la manera de evitar los efectos adversos de esta interacción es administrando ácido fólico. Ahora bien, el efecto antifolato es el mecanismo de acción del fármaco y lo que tenemos que preguntarnos es si por evitar los efectos adversos estamos reduciendo la eficacia terapéutica del fármaco. Y de hecho, es lo que puede estar ocurriendo.
En un estudio en humanos se vio que el uso de ácido fólico puede reducir la eficacia del metotrexato en la artritis reumatoide. Es decir, nos encontramos ante un efecto de interacción muy clara fármaco nutriente muy difícil de abordar puesto que reside en el propio mecanismo de acción.
Además se trata de uno de los nutrientes que en la actualidad presenta más interés en la promoción de la salud o salud pública. Desde que en los años 90 se demostró que el ácido fólico es capaz de prevenir en un 70% de los casos las malformaciones congénitas del tipo defectos del tubo neural el uso de suplementos de ácido fólico se ha incrementado muchísimo. Se ha potenciado la investigación en esta vitamina y se le atribuyen muchos efectos potenciales en la promoción de la salud.
Este potencial del ácido fólico ha provocado una intervención nutricional a gran escala como es la fortificación de alimentos de forma obligatoria en determinados países. Y estas políticas nutricionales tan amplias generan controversia, por ejemplo ¿qué puede ocurrir cuando se incrementan las ingestas a nivel poblacional en pacientes que llevan tratamientos farmacológicos? Y, efectivamente, en un estudio preliminar realizado en EEUU se estudia a largo del tiempo (desde años 80 hasta principios del 2000) cuál es la dosis media del metotrexato que es eficaz para el tratamiento de artritis reumatoide y se ve una inflexión en el grafico cuando se introduce la fortificación obligatoria de los alimentos de base cereal.
En definitiva, la interacción con metotrexato es difícil de abordar y normalmente a nivel de atención al paciente se intenta solucionar recomendando una dieta rica en ácido fólico y folatos (dieta rica en verduras de hoja verde) y la suplementación con ácido fólico, pero separada en el tiempo de la administración de fármaco.
Anticonvulsivantes y folatos
Los folatos también presentan una interacción con los anticonvulsivantes como la Fenitoína, Fenobarbital, Primidona, Carbamazepina y Valproato.
Los pacientes tratados crónicamente suelen presentar deficiencia de la vitamina en sangre, e incluso pueden llegar a desarrollar una anemia megaloblástica. El mecanismo que subyace está en duda, algunos autores sostienen que se debe a la propia acción anticonvulsivante (similar al metotrexato), otros hablan de interacción a nivel de la absorción porque no se digieren bien los glutámicos, o de interacciones a nivel metabólico bien que la vitamina se desgasta en el metabolismo del fármaco o el metabolismo del fármaco desgasta los coenzimas reductores que también son necesarios para la reducción de la vitamina.
La solución para evitar los efectos adversos del fármaco sería la suplementación con ácido fólico que debe hacerse con precaución por el miedo a reducir la eficacia del fármaco.
En un estudio con Valproato de nuestro grupo de investigación se administró a animales gestantes y se vio que el fármaco modifica el metabolismo de los folatos dando lugar a una reducción en las concentraciones de metionina. Además se traducía en una hipometilación del ADN del hígado de las madres y también en los fetos. Y al administrar el fármaco con ácido fólico no conseguíamos ningún efecto positivo en las madres aunque sí se consigue revertir la alteración epigenética del ADN en el hígado fetal.
Vitamina B12
La vitamina B12 tiene una estructura químicamente muy completa y eso dificulta su absorción. Para facilitar la absorción producimos una glicoproteína, el factor intrínseco, en las células parietales que se une a la vitamina B 12. La producción de ese factor es muy sensible a la secreción ácida y a los cambios del pH. Todos los fármacos que puedan inhibir la secreción ácida del estómago o tener un efecto alcalinizante van a inhibir la absorción de vitamina B12. Y eso ocurre con la cimetidina, ranitidina, antiácidos tipo bicarbonato sódico e incluso con los hipolipemiantes (las resinas captadoras de sales biliares).
En un adulto joven seguramente aunque se reduzca la absorción de vitamina B12 recibe suficiente porque tomamos mucha en la dieta pero en un mayor, donde la secreción ácida está reducida fisiológicamente y la absorción por la edad es menor, si lo combinamos con un tratamiento farmacológico de este tipo el riesgo de que desarrollen un déficit es mucho mayor.
Respecto a los fármacos que interaccionan con minerales sólo recordar que, en el caso del calcio, no sólo no se absorbe el fármaco sino que tampoco se absorbe el calcio.
Fármacos que provocan náuseas y vómitos
Muchos fármacos provocan náuseas o vómitos, en la mayoría de los casos transitorios con lo cual no tienen incidencia en el estado nutricional. Pero en algunos casos pueden ser permanentes, como en el caso de los quimioterápicos usados en el tratamiento del cáncer.
En un estudio se observó cómo están nutricionalmente los pacientes con cáncer y se mide el estado nutricional en función del IMC y de parámetros bioquímicos. Muchos presentan desnutrición moderada o grave. La pregunta es si esa malnutrición viene inducida por el proceso patológico primario o si viene potenciada por el tratamiento farmacológico.
Medicamentos que engordan
Hay fármacos que entre los efectos adversos muestran un aumento de peso como los fármacos usados en Psiquiatría: benzodiacepinas, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, IMAOs, y también los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
El aumento de peso también está descrito para antihistamínicos H1, antiserotoninérgicos, hipoglucemiantes orales, anticonceptivos orales y estrógenos.
Cuando hablamos de algo que puede producir incremento de peso en un ambiente obesogénico nos debemos preguntar si esto tiene alguna incidencia en la epidemia de obesidad. Y hay una asociación clara entre los trastornos de la ansiedad y el estado de ánimo y el mayor riesgo de obesidad. Y lo que se está investigando es en qué medida los fármacos utilizados en esos trastornos pueden mediar en esa relación.
En un estudio, realizado en Canadá, se midió si los fármacos que se utilizan son capaces de predecir el mayor riesgo o no de obesidad. Y en él se demuestra que el uso de antipsicóticos y antidepresivos explica el mayor riesgo de obesidad asociado a trastornos del ánimo y la ansiedad. Y sin embargo, los ansiolíticos, hipnóticos o el litio no tienen tanta incidencia. Y esto es un dato a tener en cuenta ya que el uso de antidepresivos se ha duplicado desde 1969 a 2005 y en los últimos años quizás más.
Microbiota digestiva y obesidad
Hay otros factores emergentes en la obesidad de los que ahora se habla como es la microbiota digestiva. Parece ser que hay diferencias entre los individuos delgados y obesos en la microbiota digestiva. En el fenotipo delgado predominan: Lactobacillus gasseri, Lactobacillus plantarum, Bacteroidetes, Methanobrevibacter y Bifidobacterium y en los obesos predominan: Lactobacillus reuteri, Staphylococcus, Faecalibacterium que pueden presentar un mayor potencial para obtener energía.
La microbiota se puede modificar con los probióticos, que pueden favorecer la microbiota asociada al fenotipo delgado o al obeso. Y además también tenemos a los antibióticos que pueden modificar la microbiota. De hecho, los antibióticos se vienen usando desde hace tiempo para el engorde en los animales de abasto, y en humanos también se han usado para favorecer el aumento de peso en casos de malnutrición, en recién nacidos prematuros o en la patología crónica.
Hay algunas evidencias de que la claritromicina cuando se usa en la erradicación del Helicobacter pylori y en el tratamiento de las úlceras hay una asociación de obesidad adquirida por efecto del tratamiento.
Visión general y conclusión
-Cada vez hay más información, pero no es fácilmente asequible.
-Se debe valorar la relevancia clínica de las interacciones dieta – xenobiótico.
-Se debe valorar la relación riesgo – beneficio.
-Deberían formar parte inherente de la Atención Farmacéutica.
La influencia del fármaco sobre el estado nutricional puede hacerse evidente desde un punto de vista clínico cuando el fármaco se utilizar de forma crónica, se utiliza mal o se abusa de él.
También adquieren relevancia cuando el paciente presenta una limitación en los mecanismos de compensación, ingesta habitual insuficiente o marginal, aumento en los requerimientos nutricionales debido a un estado catabólico, absorción, metabolismo y excreción precarias.
Y para acabar una cita de Daphne A. Roe: ” La importancia del problema de las interacciones fármaco – nutriente ha de relativizarse cuando la acción del fármaco tenga lugar específicamente sobre nutrientes en los que no exista problema dietético”.