Las enfermedades neurodegenerativas son un conjunto heterogéneo con una expresión clínica variable y que afectan primariamente a las neuronas. Según el tipo de enfermedad tienen un tropismo determinado por ciertas regiones. Están caracterizadas en la mayoría de casos por una progresión gradual e insidiosa. Y se definen por las lesiones observadas en los estudios post-mortem en los cerebros o médula espinal.

Entre las enfermedades neurológicas más frecuentes hay tres enfermedades neurodegenerativas: ELA, Alzheimer y Parkinson, nos vamos a centrar en estas dos últimas dada que su prevalencia es mucho más alta.

Historia natural de la enfermedad

En la enfermedad de Alzheimer primero hay una fase de cerebro sano y posteriormente se van acumulando una serie de lesiones hasta que llegamos a un máximo. Esto tiene un correlato clínico, inicialmente no hay una alteración cognitiva y una vez se llega a un umbral de lesiones va apareciendo un deterioro cognitivo. Esto nos permite dividir en diferentes fases: cerebro sano susceptible, fase asintomática -donde ya hay lesiones-, deterioro cognitivo ligero y demencia. En la primera fase actuarían los factores de riesgo y los protectores, posteriormente tendríamos las lesiones características y al final el cuadro clínico conocido. Esto es importante porque en la fase de cerebro susceptible se debe aplicar la prevención primaria. Hay unas escalas de riesgo que son diferentes de las que aparecen en la fase asintomática o inicial y es en estas fases cuando desarrollamos biomarcadores que nos ayudan a un diagnóstico precoz para poder aplicar los tratamientos modificadores de la enfermedad, cuando son más útiles.

La enfermedad de Parkinson se define por unos síntomas motores y sabemos que hay una serie de síntomas que aparecen incluso 20 años antes. Es decir, estos procesos tienen una larga historia.

Conceptos básicos de epidemiología

Las variables dependientes e independientes pueden cambiar según el estudio. Por ejemplo la dieta puede ser un factor de riesgo o un factor protección para la hipertensión arterial y en otro estudio puede observarse el efecto de la hipertensión sobre la demencia. En este caso, la variable (hipertensión) que antes era dependiente pasa a ser independiente y tenemos una nueva variable dependiente (demencia).

Hay diferentes tipos de estudios. Dentro de los colectivos tenemos los ecológicos donde se estudia el consumo de un alimento y la incidencia de una enfermedad, no se asocia el consumo con la incidencia en la persona determinada. Dentro de los individuales tenemos los estudios descriptivos y los observacionales, que se diferencia de los experimentales porque en estos hay una intervención por parte del investigador.

En los estudios casos y controles, que son más baratos y más sencillos, tenemos una serie de sujetos enfermos y otros sanos, y retrospectivamente recogemos una exposición o un factor de riesgo en el pasado, mientras que en los estudios prospectivos lo que hacemos es estudiar una exposición y se sigue a los pacientes para ver si desarrollan una enfermedad.

Las medidas asociadas a estos estudios son las odds ratio en el caso de estudios de casos y controles, y el riesgo relativo, que mide la aparición de la enfermedad, en los estudios prospectivos de cohortes.

Uno de los sesgos por los que ha habido cierta confusión es que según cuando medimos la exposición y el efecto en un estudio de casos y controles podemos ver que la dieta se asocia a menor o mayor porcentaje de enfermedad. Es decir, que si estudiamos un día X el efecto de la dieta sería protectora y si estudiamos Y ya no sería protectora, y esto es porque la gente que ha enfermado debido a la enfermedad ha cambiado de dieta.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Se define por una serie de lesiones que son unas placas seniles y unos ovillos neurofibrilares. Sigue un patrón de desarrollo en la corteza temporal, que está implicada en la memoria y, posteriormente, se van afectado otras áreas.

Las demencias son las sexta causa de muerte y la cuarta de pérdida de años de vida ajustados por discapacidad en los países desarrollados. De ellas la más frecuente es la enfermedad de Alzheimer, pero al envejecer la demencia vascular coexistiría con la enfermedad de Alzheimer y a los 85 años las mujeres tienen un 20% de probabilidad de presentar la enfermedad y los hombres un 12%. En las enfermedades neurodegenerativas el mayor factor de riesgo es la edad. Según los datos de las pirámides poblacionales con el envejecimiento se calcula que a nivel mundial se van a cuadriplicar los casos en los siguientes años. Sin embargo, las estrategias preventivas podrían conseguir disminuir la prevalencia de la enfermedad.

Tener un familiar afectado aumenta el riesgo. La heredabilidad en la enfermedad de Alzheimer es muy importante, del 60-80%, pero los genes que son causantes de la enfermedad con un patrón mendeliano son sólo responsables de menos de un 3%, sin embargo hablamos de factores de susceptibilidad que implican un aumento del riesgo. Por ejemplo si uno tiene una ApoE4 no obligatoriamente presenta la enfermedad, pero en función de si tiene uno o dos alelos tendrá entre 3 y 11 veces más posibilidades de presentar la enfermedad.

En cuanto a la interfase entre la exposición a unos factores y la genética ha surgido la epigenética, que estudia las modificaciones no estructurales del DNA. En un estudio con gemelos se ve como existen pocas diferencias en edades jóvenes pero al envejecer aumentan las diferencias, por lo tanto los estilos de vida modifican la expresión genética.

Factores de riesgo vascular

Los factores de riesgo vascular aparecen o desaparecen en función de la dieta. El primero sería la obesidad. En este caso cuando se estudian sujetos mayores de 65 años la obesidad resultó ser un factor protector para la demencia. Sin embargo si estudiamos sujetos en edades jóvenes el patrón se invierte, la obesidad es un factor de riesgo. Esto se debe a que 10-20 años antes de la aparición de la enfermedad se da una pérdida de peso que se atribuye a la enfermedad, por eso es importante realizar estudios prospectivos.

Un metanálisis, que pone en conjunto los resultados de diferentes estudios, nos muestra que la obesidad aumenta en un 80% la probabilidad de presentar enfermedad de Alzheimer.

El colesterol también aumenta el riesgo de la enfermedad de Alzheimer y, al igual que el peso, existe una caída de los niveles antes de desarrollar la enfermedad. Po lo tanto se ha hablado de que las disminuciones del colesterol previas a la enfermedad son marcadores de riesgo no causales de la enfermedad.

En el caso de la hipertensión también ha habido mucha controversia. Sí que está claro que aumenta la demencia vascular. En la enfermedad de Alzheimer y las demencias en general se ha visto que si estratificamos la muestra en función de la edad en sujetos jóvenes la hipertensión sí aumenta el riesgo de demencia. En otro estudio se vio que los años antes de presentar la enfermedad de Alzheimer cuanto más largo fuese el tratamiento antihipertensivo disminuía la incidencia de la enfermedad. Sin embargo no hay ninguna evidencia en ensayos clínicos con el tratamiento preventivo de antihipertensivos.

Lo que sí parece estar más claro es la hipotensión como factor de riesgo en la demencia. Esto se da en los sujetos ancianos debido a que existe una disregulación del flujo sanguíneo que en edades jóvenes se mantiene y las hipotensiones disminuyen el riego cerebral favoreciendo la cascada amiloidea.

La diabetes es un factor de riesgo sobre todo para la demencia vascular, pero también para enfermedad de Alzheimer sin enfermedad cerebrovascular, indicando un aumento del 39% en los sujetos que tiene diabetes mellitus tipo II, que es la más prevalente.

Tabaco

Inicialmente hubo unos resultados curiosos, los estudios de casos y controles mostraban un aparente efecto protector, posteriormente con los estudios de cohorte pareció lo contrario, y finalmente se ha visto que sí es un factor de resigo para la enfermedad de Alzheimer. En otro estudio posterior se valoraba si el estudio estaba patrocinado por la industria tabaquera y en función de ello también cambiaban los resultados.

Por último los efectos son aditivos, en el síndrome metabólico cuando se ha estudiado la agregación de factores (HT, diabetes, enfermedad cardiaca, tabaco) se ha visto una tendencia lineal y al ir aditivamente incluyendo más factores el riesgo aumentaba. Y estudiando pacientes en función del número de factores de riesgo descritos que estaban bien tratados el curso era más benigno.

Alcohol

En cuanto al alcohol hay un efecto en “U”. El problema de los estudios que valoran el consumo de alcohol es que la medición es muy heterogénea con cuestionarios semicuantitativos. Globalmente el efecto es protector. Un estudio realizado en Suecia con 34 años de seguimiento parece que indica que es el vino y no las otras bebidas el que tiene un efecto protector.

Tratamiento hormonal sustitutivo

En cuanto al tratamiento hormonal sustitutivo inicialmente había unas evidencias de que era protector y cuando llegó el estudio del Women”s Health Initiative se vio el efecto contrario, que aumentaba el riesgo de demencia.

Recientemente se ha publicado un estudio observacional en el que se ve que en función de los años de seguimiento y el tipo de estrógenos puede existir un efecto protector. Pero como indica la organización Cochrane, que realiza periódicamente revisiones sistemáticas de los factores protectores y de riesgo para las enfermedades, no hay ninguna evidencia de que el tratamiento hormonal sustitutivo tenga un efecto beneficioso sobre la función cognitiva.

Entrenamiento cognitivo

Desde hace mucho tiempo se sabe que a mayor educación menor incidencia de demencias y se han barajado diferentes hipótesis para explicarlo. Por un lado que se tratase de un factor de confusión: la educación puede estar asociada a unos estilos de vida saludables y, por lo tanto, si se ajustase por estilos de vida saludable no existiría tal efecto. También puede ser que esta gente esté más preparada para los test, que haya una plasticidad que permita adaptarse a los cambios o que haya una reserva cognitiva.

Se ha valorado el entrenamiento cognitivo con una serie de ensayos clínico que tienen pequeño tamaño muestral. Pero sí que se ha visto un efecto beneficioso y se ve que respecto al nivel basal cuando se ejerce una intervención que puede ser de memoria, razonamiento o velocidad los sujetos a los dos años mantenían el beneficio obtenido por este entrenamiento. Y lo más interesante es que cuando se valoró posteriormente a los cinco años el efecto sobre las actividades de la vida diaria, que es lo que el cuidador nota más, la independencia del sujeto, existía un efecto beneficioso con el entrenamiento razonamiento. Y esto es algo que algunos de los fármacos que se usan actualmente no han logrado.

En cuanto a la educación y las hipótesis que hemos visto anteriormente hay dos estudios que lo que nos indican es que se alcanza una reserva cognitiva. En uno de ellos se ve que los sujetos con un alto nivel educativo mantienen el nivel cognitivo más tiempo y después caen más. Es como si tuviesen un mayor número de conexiones y que las redes están mejor formadas y por eso resiste más tiempo y luego caen más. Y el segundo estudio que indicaría esta hipótesis es que a mayor número de lesiones los sujetos con mayor educación y con mayor actividad cognitiva tienen un mayor rendimiento hasta que llega a un umbral crítico de lesiones en que esto ya no es efectivo.

Actividad física

Se han realizado estudios de cohortes extensas como el Health Professional Study y hay una revisión de la Fundación Cochrane que dice que el ejercicio cardiorespiratorio (pj salir a caminar rápido todos los días) es beneficioso para la función cognitiva. En un ensayo clínico en que se sigue a los paciente un año donde se aleatoriza a consejos sobre nutrición o a ejercicio físico se ve que en los participantes que realizan el ejercicio físico tienen un mejor rendimiento cognitivo.

Factores nutricionales

Los estudios sobre dieta mediterránea se han realizado sólo por dos grupos: Nicholas Scarmeas en Nueva York y Féart en Francia. Hace varios años se estudió por terciles el efecto de la dieta mediterránea y se vio que los sujetos con enfermedad de Alzheimer tenían una mayor adhesión a la dieta mediterránea, posteriormente se siguió a los enfermos con enfermedad de Alzheimer y vio que aquellos que seguían una dieta mediterránea tenían una menor mortalidad. Y más adelante estudió la aparición del DCL y la demencia en su cohorte y vio, de nuevo, que la adhesión a la dieta mediterránea protegía de la aparición del DCL y de la enfermedad de Alzheimer.

Por último se valoró conjuntamente el ejercicio físico y la dieta. Y se vio que según va bajando la adhesión a dieta mediterránea y a actividad física aumenta la incidencia de enfermedad de Alzheimer.

Cuando hacemos un análisis a posteriori, que es el análisis de componentes principales, se elimina la colinealidad de los nutrientes. Y el estudio mediante patrones de dieta da indicaciones más claras, y se ve que los ácidos omega tres y la vitamina E protegen de la enfermedad.

Respecto a la vitamina B hay una serie de estudios y no queda claro si el efecto es protector. Existe una enfermedad por el déficit de vitamina B12, la degeneración combinada subaguda que cursa con demencia y un cuadro del sistema motor, pero no está claro si la suplementación supranormal es negativa. Lo que sí está claro es que los niveles altos de homocisteina aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Y en la vitamina E, el tocoferol y los tocoferoles tampoco está claro.

En un estudio reciente se ha visto que de la vitamina C, los carotenos y los flavonoides y la vitamina E sólo ésta mostraba un efecto protector. Sin embargo, en una revisión de los efectos negativos de la vitamina E de la Fundación Cochrane se ha visto que en sujetos sanos la suplementación no está claro que sea beneficiosa y la suplementación con vitamina A, betacarotenos y la vitamina E puede incrementar la mortalidad, de hecho se ha visto que aumentan los infartos hemorrágicos y también la mortalidad cardiovascular.

Existen dos estudios, uno italiano y otro francés, donde se ha valorado el aceite de oliva. En el estudio italiano se vio que el consumo tanto de ácidos grasos mono y poliinsaturados a lo largo de cuatro años de seguimiento conllevaba una mejor evolución cognitiva. Y en el estudio de las tres ciudades en Francia también se ve que el consumo de aceite de oliva tiene un efecto beneficioso sobre las funciones cognitivas globales, la fluencia verbal y la memoria visual. Sin embargo, otro estudio francés no ha encontrado que la dieta mediterránea proteja de la incidencia de enfermedad de Alzheimer aunque sí tiene un efecto beneficioso sobre la memoria episódica y sobre el rendimiento cognitivo global.

En definitiva, la dieta mediterránea disminuye la mortalidad global un ocho por ciento y también disminuye las enfermedades neurodegenerativas.

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Es la segunda enfermedad neurodegenerativa en cuanto a prevalencia. Se caracteriza por unos depósitos, los cuerpos de Lewy, y la pérdida de las neuronas en la sustancia negra. Aumenta con la edad, aunque la prevalencia es mucho más baja que la enfermedad de Alzheimer y son los hombres los que tienen mayor riesgo. También existen datos de las previsiones desde 2005 hasta 2030 y en España se prevé un aumento. Tener un familiar afecto aumenta el riesgo y existen una serie de genes asociados aunque ninguno ha llegado a tener tanta importancia como el Apo E en la enfermedad de Alzheimer.

Exposiciones ambientales y hábitos tóxicos

En cuanto a los hábitos tóxicos, curiosamente el tabaco es protector, y ningún estudio ha encontrado el efecto opuesto. En un metanálisis se ve como existe una disminución casi a la mitad. Cuando se estudió si era el efecto del tiempo de seguimiento o la dosis consumida, se vio que el efecto era de ambos. En un estudio más reciente -que específicamente estudia esto- vemos que son los años que el sujeto fuma los que tienen un efecto protector frente al número de cigarrillo fumados al día.

En cuanto a los pesticidas se vio que en el campo la gente tenía más riesgo de presentar la enfermedad. En un metanálisis del 2000 se observa que duplica el riesgo de presentar la enfermedad. En un estudio sueco con un seguimiento de 30 años se pudo medir la exposición y se ve como estos tóxicos se asocian a un aumento del riesgo.

Factores nutricionales

El café ha demostrado tener un efecto protector. Existen modelos en primates y ratón donde se ve que existe una menor muerte de las células. Sin embargo el café no es neuro restaurador porque una vez se ha producido la lesión no revierte el efecto. Y mejora alguno de los síntomas de la enfermedad.

En cuanto al té sólo hay dos estudios y parece que hay un efecto protector. En el estudio de Singapur donde había 60.000 sujetos (un tercio toma té negro, un tercio té verde y un tercio alterna los dos) se vio que el té negro era el que tenía el efecto protector.

En cuanto a las vitaminas un metanálisis que estudió la vitamina E, C y los carotenoides observó que únicamente la vitamina E parecía tener un efecto de prevención aunque puede tener efectos negativos por otra parte. Y parece que existe un resultado consistente respecto a la vitamina B 6 como factor protector.

La hiperuricemia aunque se conoce que aumenta en un 20 por ciento la mortalidad sobre todo por enfermedades cardiovasculares en diferentes estudios de cohortes se ha observado que disminuye el riesgo de la enfermedad. Yen modelos animales también se ha visto un efecto protector atribuible a un efecto quelante del hierro y de secuestro de radicales libres.

En cuanto a los lácteos hay tres estudios de cohortes que indican que producen un aumento en la enfermedad. Sin embargo hay que decir que se han realizado en EEUU y se tienen dudas sobre cuál ha sido el procesamiento de los lácteos.

Respecto al patrón de dieta en el estudio de Gao se ve como la dieta prudente (consumo de vegetales, legumbres, frutas, pescado, ajo, aves y cereales) disminuye el riesgo de la enfermedad de Parkinson.

Factores hormonales

Cuando existe una deprivación en edades muy jóvenes por una extirpación de los ovarios se ha visto que existe un aumento de riesgo de presentar la enfermedad. Y en este caso la THS no tiene un efecto claro. Sí se ha visto que seguir un tratamiento hormonal modifica el efecto del tabaco y del café. Ya en un estudio del 2001 se veía que el café era claramente protector en hombres, pero que en las mujeres post menopáusicas existía un efecto que no era protector.

Actividad física

Se ha visto de manera prospectiva que la actividad física en edades medias o 10 años antes de presentar la enfermedad disminuye el riesgo en un 30 por ciento en hombres y un 50 por ciento en mujeres. Y en un metanálisis se ve que globalmente la actividad física disminuye un tercio el riesgo.

Factores de riesgo vasculares

En cuanto a los factores de riesgo vasculares no está tan claro en la enfermedad de Parkinson como en el Alzheimer. De hecho hay un estudio que valora el colesterol que no encuentra una asociación, un estudio que encuentra que la hipercolesterolemia es protectora y un estudio que encuentra que es deletérea. Respecto a la hipertensión no hay resultados concluyentes y en la diabetes si se vio un efecto como factor de riesgo. Cuando se ve el patrón temporal entre la diabetes y la enfermedad de Parkinson se ve que los que tienen un aumento del riesgo son los que acaban de ser diagnosticados de diabetes por lo cual no se sabe cuál es la asociación y cuál es el efecto que explique esto.

En concreto, y según las conclusiones de la investigación que publica el Journal of Clinical Investigation, han observado que la proteína p40 era efectiva en modelos animales con colitis ulcerosa ya que favorece el crecimiento de las células epiteliales intestinales y reduce la respuesta inflamatoria que acaba con las células intestinales.

De hecho los investigadores demostraron que el consumo oral de dicha proteína en ratones previene la colitis en diferentes variedades de la enfermedad.

Muchas de las bacterias que habitan en el intestino que forman lo que se conoce como el “microbioma humano” son útiles para el organismo ya que ayudan a digerir ciertas sustancias, producir vitaminas y combatir las bacterias más peligrosas.

El problema es que en ocasiones la falta de comunicación entre estas bacterias y la pared intestinal puede favorecer la aparición de diferentes trastornos como la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn, que afectan ya a 1,4 millones de personas en Estados Unidos.

Algunas bacterias como el ´lactobacillus rhamnosus GG´ (LGG) se utilizan habitualmente en la producción de yogures y suplementos nutricionales, como los probióticos, en un intento de prevenir estos trastornos intestinales y otros más leves como la diarrea, si bien los resultados obtenidos no han generado grandes mejoras.

Sin embargo, el investigador Fang Yan, autor de este hallazgo, comenzó en 2001 a estudiar dicha bacteria y, pese a las dudas iniciales sobre su eficacia, demostraron que prevenía la apoptosis o suicidio celular de las células epiteliales inducida por la inflamación, identificando dos proteínas específicas (la p75 y la p40) como auténticas responsables de tales beneficios.

En la investigación actual Yan investigó los mecanismos por los cuales una de estas proteínas, la p40, previene y trata la colitis, para lo que primero se valió de varias pruebas en el laboratorio para determinar que dicha proteína activa el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), crítico para la supervivencia y el crecimiento celular.

La activación del EGFR protege a las células epiteliales de dos maneras: mediante la prevención de la apoptosis y la inflamación inducida por la interrupción de las “uniones estrechas” entre las células epiteliales que forman una barrera que evita que las sustancias tóxicas y patógenos del torrente sanguíneo.

Para probar la eficacia de la proteína aislada en modelos animales los investigadores desarrollaron una especie de gel para su administración que le permitía llegar al colon sin verse afectado por los ácidos estomacales y las enzimas digestivas.

Eficaz en diferentes variedades de la enfermedad

En tres modelos diferentes de inflamación intestinal, Yan y su equipo demostraron que la p40 consigue prevenir y tratar la lesión intestinal y la colitis aguda.

Este estudio es uno de los pocos que ha conseguido identificar y utilizar moléculas individuales de estas bacterias para convertirlos en potenciales agentes terapéuticos, lo que puede ofrecer más ventajas que el uso de toda la bacteria.

“Una es la biodisponibilidad -ha explicado Yan- ya que cuando uno ingiere bacterias vivas a través de los yogures no significa el 100% vayan a estar activas en el organismo”.

Otra ventaja es la seguridad, “ya que aunque esta y otras bacterias son seguras para la mayoría de los ciudadanos, en pacientes con deficiencias inmunológicas podría ser un problema, ya que puede inducir una respuesta inmune anormal”, señaló.